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Cientistas Estudam Sistema Endocanabinoide Na Doença De Parkinson


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  • Usuário Growroom
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O sistema endocanabinoide é formado por um conjunto de neurotransmissores quimicamente semelhantes a compostos químicos existentes na maconha e por seus receptores cerebrais

Uma pesquisa em andamento no Instituto de Ciências Biomédicas (ICB) da Universidade de São Paulo (USP) tenta desvendar como o sistema endocanabinoide está envolvido no processo neurodegenerativo que acomete portadores da doença de Parkinson.

O sistema endocanabinoide é formado por um conjunto de neurotransmissores quimicamente semelhantes a compostos químicos existentes na maconha (Cannabis sativa) e por seus receptores cerebrais.

De acordo com Andrea da Silva Torrão, coordenadora da pesquisa apoiada pela FAPESP, esse conhecimento poderá ajudar no desenvolvimento de novas ferramentas terapêuticas.

"Os primeiros resultados obtidos mostram que o sistema de neurotransmissão endocanabinoide está envolvido na doença de Parkinson, mas ainda não sabemos se para o bem ou para o mal. Conhecendo melhor como ele se comporta, poderemos ir atrás de drogas capazes de pelo menos melhorar a qualidade de vida dos pacientes", disse Torrão.

A doença de Parkinson é resultante da perda progressiva de neurônios que produzem o neurotransmissor dopamina e estão situados em um núcleo cerebral relacionado ao controle de movimentos conhecido como substância negra.

"A substância negra faz parte de um grande complexo cerebral denominado núcleos da base. Uma das funções dos núcleos da base é a organização dos movimentos voluntários", explicou a pesquisadora.

Quando a perda dos neurônios dopaminérgicos ultrapassa 50%, começam a se manifestar sintomas como tremores de repouso, rigidez muscular, bradicinesia (lentidão de movimento) e acinesia (imobilidade). A doença também costuma causar depressão, problemas cognitivos e, em estágio avançado, demência.

Para tentar descobrir o que dispara a degeneração dos neurônios dopaminérgicos e entender como o sistema endocanabinoide participa do processo, os pesquisadores do ICB induziram um quadro semelhante ao Parkinson em ratos.

"Os endocanabinoides têm a função de neuromodulação. Fazem uma espécie de ajuste fino das sinapses e controlam a liberação de outros transmissores dos neurônios. Os receptores canabinoides CB1 ficam principalmente nos terminais axônicos de dois tipos de neurônios: os gabaérgicos - que usam como mediador o ácido gama-aminobutírico (GABA) - e os glutamatérgicos - que usam como mediador o glutamato. Ambos existem em grande quantidade nos núcleos da base", disse Torrão.

Os experimentos com modelo animal foram realizados durante o doutorado de Gabriela Pena Chaves-Kirsten, com Bolsa da FAPESP. Parte dos resultados foi publicada na revista PLoS One.

A morte dos neurônios dopaminérgicos foi provocada em apenas um dos hemisférios cerebrais com a injeção de uma neurotoxina conhecida como 6-hidroxidopamina.

"Por meio de um procedimento cirúrgico, injetamos essa substância diretamente no estriado, um dos componentes dos núcleos da base. Após uma ou duas semanas é possível observar uma perda significativa dos neurônios dopaminérgicos e, por meio de testes comportamentais, vimos que o animal já apresentava déficit locomotor", contou Torrão.

Em uma primeira etapa da pesquisa, os cientistas avaliaram como a expressão do receptor CB1 era alterada com a injeção da neurotoxina.

Quatro estruturas dos núcleos da base foram monitoradas: o estriado, as porções externa e interna do chamado globo pálido e a outra parte da substância negra que não contém os neurônios dopaminérgicos e é conhecida como porção reticulada. "Todas essas regiões cerebrais estão envolvidas no controle locomotor e dependem da informação dos neurônios dopaminérgicos", explicou Torrão.

O nível de expressão de CB1 foi medido no primeiro, no quinto, no décimo, no vigésimo e no sexagésimo dia após a indução da morte neuronal. Enquanto no estriado os pesquisadores não observaram nenhuma alteração, na porção reticulada da substância negra a expressão da proteína estava diminuída já a partir do primeiro dia.

Por outro lado, o globo pálido apresentou um padrão bifásico nos níveis de CB1. Na sua porção externa (EGP), houve um aumento inicial de aproximadamente 40% em relação ao lado controle, seguido de uma diminuição gradativa ao longo do tempo. No quinto dia, a expressão era 25% maior que no lado controle e, no vigésimo dia, já estava igual. No sexagésimo dia, estava 20% menor do que no grupo controle.

Na porção interna do globo pálido (IGP), foi observado um aumento da expressão de CB1 de 50% em relação ao controle apenas no primeiro dia. A partir do quinto dia houve uma diminuição gradual, chegando a 60% abaixo do lado controle no sexagésimo dia.

"Acreditamos que esse aumento inicial observado em algumas estruturas dos núcleos da base esteja relacionado a um processo compensatório de plasticidade neural envolvendo a transmissão gabaérgica. Parece ser uma tentativa do sistema nervoso de compensar a falta dos neurônios dopaminérgicos. Mas a estratégia acaba falhando, pois a degeneração neuronal continua ocorrendo e os sintomas motores se agravam", avaliou Torrão.

Testes com drogas

Em uma segunda etapa da pesquisa, o grupo decidiu tratar os ratos com compostos canabinoides para tentar reverter o processo de degeneração neuronal. Dois tipos de substâncias foram testados: os antagonistas canabinoides, que bloqueiam o receptor, e os agonistas canabinoides, drogas quimicamente semelhantes aos compostos ativos extraídos da maconha e aos endocanabinoides.

Os animais foram divididos em três grupos. O primeiro recebeu apenas a substância agonista, o segundo, a antagonista e o terceiro, placebo.

O tratamento começou no dia seguinte à injeção de 6-hidroxidopamina e durou quatro dias. Além de avaliações comportamentais dos sintomas locomotores, os pesquisadores acompanharam a degeneração neuronal por meio de ensaios de imunoistoquímica, que mediam a expressão de dopamina.

"O tratamento com o agonista canabinoide aparentemente piorou os sintomas motores e a degeneração dopaminérgica e, portanto, parece não ser uma boa opção de terapia. Já o composto antagonista, embora não tenha conseguido evitar a morte progressiva dos neurônios, conseguiu ao menos melhorar os sintomas motores nos ratos. Mas ainda não sabemos exatamente como", contou Torrão.

A hipótese, acrescentou a pesquisadora, é que, ao conseguir bloquear o aumento inicial na expressão da proteína CB1, a droga retardaria a evolução dos sintomas motores. Na tentativa de compreender melhor os achados, os pesquisadores do ICB/USP estão realizando agora estudos in vitro com as drogas.

"É mais fácil estudar mecanismos moleculares em culturas de células, pois é uma situação com menos variáveis, na qual não há outros processos metabólicos para interferir", disse Torrão.

Fonte

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  • Usuário Growroom

Dificil entender mesmo....

fiquei na duvida, os canabinoides thc, cbd e outros são antagonistas ou agonistas?

porque diz que o agonista piorou os sintomas motores e a degeneração dopaminérgica enquanto o outro conseguiu melhorar os sintomas motores nos ratos...

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  • Usuário Growroom

Se a própria coordenadora entendeu que as alterações plásticas no sistema endocanabinoide refletem mecanismos compensatórios em resposta à neurodegeneração dopaminérgica, então é óbvio que o envolvimento do sistema endocanabinoide é positivo. O fato que ratos geneticamente deficientes do gene que codifica para o receptor CB1 são mais vulneráveis aos efeitos de toxicidade da 6-hidroxidopamina, perdendo inclusive uma quantidade maior de neurônios dopaminérgicos do que os ratos com o gene, evidencia o papel neuroprotetor do receptor CB1. Agora, se a estratégia compensatória falha e a neurodegeneração continua é provavelmente devido a deficiência ou desregulação endocanabinoide no conferimento de neuroproteção pelo seu envolvimento direto nas vias pró sobrevivência e no controle da neurogênese.

A segunda etapa da pesquisa me parece inútil uma vez que aparentemente as implicações da dosagem canabinoide foram ignoradas. Em concentrações fisiológicas, canabinoides aumentam a estabilidade e integridade lisossomal, mas concentrações elevadas de THC aumentam efetivamente a permeabilidade lisossomal. Além do mais, estudos realizados a uma década atrás já demonstraram que tanto o THC (agonista) como o CBD (antagonista) exercem efeitos neuroprotetores independentes dos receptores na neurodegeneração induzida pela 6-hidroxidopamina. O ideal é que exista um equilíbrio sinérgico entre agonista e antagonista. Se canabinoides não podem modular a sua própria ação, como irão regular a sobrevivência de neurônios?

edit: A pesquisa publicada pela PLoS One é o que a coordenadora chama de primeira etapa, e não possui nenhuma afirmação controversa.
edit 2: A segunda etapa da pesquisa também não é controversa uma vez que os autores reconhecem as implicações que a dosagem e outras variáveis possuem nos efeitos neuroprotetores. Sendo assim, a escolha dos pesquisadores pela ativação aguda dos receptores CB1 reflete unicamente a deficiência/desregulação do sistema endocanabinoide na Doença de Parkinson, e não o potencial farmacológico de fitocanabinoides no seu tratamento. O problema é que a matéria omite dados importantes dos estudos.
edit 3: Não faço a mínima ideia sobre o que são as divagações do rapaz no post seguinte já que até mesmo meu horóscopo do dia faz mais sentido do que o que foi dito.
edit 4: Antes de ser editado algumas vezes, o post seguinte ao meu que dizia entre outras coisas que o uso de Cannabis queima (mata) neurônios, e não contribui no tratamento da Doença de Parkinson.

Infelizmente cura para o mal de parkinson não foi divulgada. O que podemos observar os sintomas causados no snc pode ser adquirido, induzido e até mesmo transmitido através do stress físico, somado a alguns agentes naturais ou químicos disponíveis no mercado farmaceutico ou agrícola.

Talvez, mas só talvez, o dmt seja a droga mais indicada para isso. Pois foi demonstradl que a saturação dos receptores de dopamina não desenvolveram melhor funcionamento dos mesmos. Ao contrario... na progressao da doença verificaram maiores tendencias ao mal de alzeimer associado ao parkinson e nao a cura. Portanto sugeri que derivados produtores da serotonina tambem são usados e associados ao "levadopa" para nao saturar o sistema.... enfim... esse assunto realmente deve ser incentivado.



edit 5 (resposta ao post abaixo, citado acima): O stress físico somado a agentes químicos (também é stress físico) não transmitem Parkinson, como alegado. O que estressores crônicos (tanto estressores físicos quanto psicológicos) causam é o esgotamento da modulação endocanabinoide, reduzindo a capacidade do organismo de se adaptar favoravelmente ao estressor. E isso, por sua vez, leva à neurodegeneração assim como à adaptações patológicas.

edit 6 (resposta ao post abaixo, citado acima): Uma vez que serotonina possui um efeito inibitório na liberação de dopamina do estriado, a redução na atividade serotononinérgica na Doença de Parkinson provavelmente reflete um mecanismo compensatório para a redução da disponibilidade de dopamina. Já que a suplementação de L-Dopa (precursor da dopamina) aumenta os níveis de dopamina, é natural que a suplementação de precursores de serotonina também aumente a produção de serotonina. O problema é que neurônios serotoninérgicos possuem também a capacidade para armazenar e liberar dopamina sintetizada a partir de L-Dopa administrada sistemicamente, e devido a falta de controle de feedback autoregulatório, a dopamina liberada a partir dos terminais de serotonina resultam em oscilações excessivas nos níveis de dopamina extracelular. Embora a suplementação de L-Triptofano (precursor da serotonina) harmonize a tonalidade serotoninérgica, modulando assim a liberação de falsos neurotransmissores de neurônios serotoninérgicos, ela também está associada com a piora dos efeitos terapêuticos da L-DOPA. Isso faz dos neurônios serotoninérgicos um difícil alvo para aliviar a discinesia sem perturbar a resposta terapêutica da L-Dopa.

Em contrapartida, a suplementação canabinoide inibe a expressão da discinesia induzida pela L-Dopa ao mesmo tempo que facilitando a sua eficácia, reduzindo a dose necessária para produzir resultados terapêuticos. Uma vez que a ativação dos receptores dopaminérgico pela L-Dopa estimula a liberação de anandamida do gânglio basal, e visto que a exposição a 6-hidroxidopamina esgota anandamida em parte do corpo estriado, tornando falha a liberação de anandamida nos gânglios basais, não é nenhuma surpresa que a suplementação fitocanabinoide seja eficaz em reduzir os efeitos colaterais discinéticos da L-Dopa.

Além do mais, canabinoides retardam a progressão da doença através de inúmeras propriedades neuroprotetoras ao mesmo tempo que aliviando os tremores, a rigidez, e a lentidão de movimentos. Geralmente o maior desafio para usuários de Cannabis com Parkinson é encontrar um produto com um perfil canabinoide adequado já que ao mesmo tempo que você necessita de CBD para regular o THC e inibir a hiperestimulação dos receptores CB1, você não quer que os níveis de CBD sejam suficientemente altos para, através da ativação de receptores vanilóides, mascarar os efeitos antidiscinéticos produzido pela ativação dos receptores CB1 pelo THC.

Antes de ser editado algumas vezes este post dizia que a cannabis provoca a REGENERAÇÃO de neuronios (mediante a queima e potencial esgotamento do sistema regenerativo, podendo saturar ou antecipar o desenvolvomento do parkinson hereditário ou adquirido).



edit 7 (resposta ao post abaixo, citado acima): Ah sim, acho que agora entendi o que quis dizer sobre a regeneração. Você tinha dado a entender que a Cannabis provoca a queima dos neurônios e que isso, por sua vez, estimula a regeneração neuronal. Seu texto inicial estava extremamente confuso e ambíguo.

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  • Usuário Growroom

Infelizmente a cura para o mal de parkinson não foi divulgada. O que podemos observar os sintomas causados no snc pode ser adquirido, induzido e até mesmo transmitido através do stress físico, somado a alguns agentes naturais ou químicos disponíveis no mercado farmaceutico ou agrícola.

Talvez, mas só talvez, o dmt seja a droga mais indicada para isso. Pois foi demonstradl que a saturação dos receptores de dopamina não desenvolveram melhor funcionamento dos mesmos. Ao contrario... na progressao da doença verificaram maiores tendencias ao mal de alzeimer associado ao parkinson e nao a cura. Portanto sugeri que derivados produtores da serotonina tambem são usados e associados ao "levadopa" para nao saturar o sistema.... enfim... esse assunto realmente deve ser incentivado.

Antes de ser editado algumas vezes este post dizia que a cannabis provoca a "regeneração" de neurônios (mediante a queima e potencial esgotamento do sistema regenerativo, podendo saturar ou antecipar o desenvolvomento do parkinson hereditário ou adquirido). O stress fisico fora citado para exemplificar o desgaste no snc por agentes naturais de rotina. Associados a produtos usados no combate a pragas com potencial transmissor da doença, podendo serem assimilados pela genética da planta (?), como por exemplo a rotenona.

... mediante a necessidade de uma strain que possua uma taxa equilibrada de cbd se faz ciclica a pesquisa (justificando a continuidade da mesma) Ainda... se procurarmos por pesquisas antecedentes a publicada, a eficiencia das drogas remédios utilizados já eram administrados diretamente em pacientes portadores da doença. A necessidade do uso de cobaias (ratos) acentua a validação da ética médica e justificam determinados atrasos na evolução da medicina.

Por fim, charles grobb sugere o uso não do dmt mas do jagube no tratamento do mal. E mediante as apresentações, como fora dito antes: estudos como estes devem ser sim estimulados. Mesmo que já havendo eficiencia na mediação da doença com efeitos mais eficientes aos aqui citados. até que um maior entendimento no controle (ou cura) da doença seja apresentado.

Grato a sua determinada atenção ao tópico Shortlived e aos demais participantes. Desde o início no estudo da fisiologia das plantas e o tratamento das mesmas esse assunto se apresenta, mediante o uso a substituição e proibição (não da cannabis) mas de agrotóxicos, hábitos e medicamentos carregados de fatores degenerativos a saúde e espécie humana, beneficiando apenas um segmento do mercado em ditrimento dos demais e consequentemente do ambiente.

Ps: ba cana a pesquisa iencontrar fomento para a co ntinuidade invitro. Melhor maneira de prevenir e recompensar com tempo e menor gasto, focado no anti reagente da 6hidroxidopamina... e números de vítimas do mal referido no tópico.

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