Shortlived

Os efeitos psicoativos do THC são o resultado da sua atividade como agonista parcial dos receptores canabinoides CB1. A ativação de receptores acoplados à proteína G CB1 tipicamente resulta em uma diminuição na concentração do segundo mensageiro AMP cíclico, também conhecido como cAMP, através da inibição da adenilato ciclase. O cAMP é um mensageiro secundário ubíquo que regula uma multiplicidade de respostas celulares que inclui a atividade de canais iônicos (canais iônicos dependentes de neurotransmissores são os principais locais moleculares de ação de drogas psicoativas). No cérebro, receptores CB1 são encontrados nos terminais de neurônios centrais e periféricos, onde medeiam principalmente a ação inibitória sobre a liberação contínua de um número de sistemas neurotransmissores excitatórios e inibitórios; incluindo os sistemas dopaminérgico, GABAérgico, glutamatérgico, serotoninérgico, noradrenalinérgico, e acetilcolinérgico. É devido ao envolvimento desses sistemas que receptores CB1 afetam funções como cognição, memória, movimentos motores, e percepção da dor. Os papéis homeostáticos salientes do sistema endocanabinoide podem ser retratados aproximadamente como 'relaxar, comer, dormir, esquecer, e proteger'. Quando THC é administrados cronicamente, tolerância se desenvolve. Múltiplos mecanismos estão envolvidos nesse processo, incluindo regulação decrescente (composta pela remoção de receptores da superfície celular por internalização e diminuição da síntese de receptores) e dessensibilização - desacoplamento de efetores (por exemplo, proteínas G). No caso dos receptores CB1, a dessensibilização é o mecanismo dominante no desenvolvimento de tolerância. São essas alterações na eficiência de acoplamento dos receptores para sinalizar vias de transdução e a internalização do receptor, os mecanismos responsáveis pelo desenvolvimento de tolerância. Do ponto de vista medicinal, o desenvolvimento de tolerância pode ser visto como vantajoso uma vez que se cria tolerância aos efeitos colaterais secundários da Cannabis, ao mesmo tempo que desenvolvendo pouca ou nenhuma tolerância ao seus benefícios terapêuticos. Pessoas que fazem uso crônico/contínuo de Cannabis estão, na maioria dos casos, inconscientemente se automedicando.

O médico devia estar baseando sua opinião tendenciosa em estudos mais limitados, isso é, incapazes de avaliar se as reduções de matéria cinzenta em áreas cerebrais temporais são causadas pelo consumo de Cannabis, ou se o consumo de Cannabis é uma consequência de reduções de matéria cinzenta em áreas cerebrais temporais. O que esse estudo longitudinal recente sugere é que existe uma associação entre consumo de Cannabis e reduções de matéria cinzenta em áreas cerebrais temporais, mas que não existe causalidade. "A falta de alterações significativas no volume de matéria cinzenta entre os grupos ao longo do tempo sugere que o consumo de Cannabis (>5 anos) durante o final da adolescência e início da idade adulta não altera a morfologia da matéria cinzenta. As correlações transversais negativas entre os volumes do lobo temporal medial e severidade do consumo de Cannabis sugere que alterações na matéria cinzenta relacionadas ao uso de Cannabis já estavam presentes antes do início do estudo, e não pioraram após o uso contínuo ao longo do estudo. Por outro lado, não pode ser descartado que essas correlações de matéria cinzenta já estivessem presentes antes do início do uso de Cannabis, e possam representar um fator de vulnerabilidade para o uso pesado ou dependência." "Se esses menores volumes de matéria cinzenta em regiões cerebrais temporais são uma consequência direta do uso de Cannabis, isso significa que somente aqueles com os padrões mais severos de consumo de Cannabis vão sofrer reduções de volume de matéria cinzenta, e que essas reduções não pioram com uso pesado contínuo após uma certa idade (20 anos)." "No entanto, a falta de associações longitudinais entre (variações) no consumo de Cannabis e mudanças no volume de matéria cinzenta ao longo do tempo faz com que seja improvável que as diferenças transversais no volume de matéria cinzenta sejam o resultado do uso pesado de Cannabis. Uma outra explicação é que os resultados transversais representem um fator de vulnerabilidade para o desenvolvimento de problemas relacionados com o consumo de Cannabis (incluindo a incapacidade para controlar a quantidade de uso)." Esse estudo longitudinal também cita suas próprias limitações que precisam ser consideradas. Para conclusões mais definitivas sobre causalidade (ou falta de) é necessário um estudo longitudinal com um grupo de indivíduos que nunca tenham sido expostos à Cannabis antes do início do estudo. Além disso, o período de seguimento do estudo não cobriu o início da adolescência, e portanto seus resultados não definem se os achados são o resultado do uso pesado de Cannabis antes do início do estudo, ou se são o resultado do efeito contínuo de um fator de vulnerabilidade que já estava presente antes do início do estudo ou antes mesmo do início do uso de Cannabis. Sendo assim, a atual literatura científica sugere que embora não exista uma ligação causal entre consumo de Cannabis e reduções de matéria cinzenta em áreas cerebrais temporais, o inverso é verdadeiro; pessoas com reduções de matéria cinzenta em áreas cerebrais temporais são vulneráveis a desenvolver um consumo habitual de Cannabis, e quanto maiores são as reduções, maior é o padrão de uso.

Grey Matter Changes Associated with Heavy Cannabis Use: A Longitudinal sMRI Study (2016) "A falta de diferenças significativas na alteração do volume de matéria cinzenta entre jovens adultos com consumo pesado de Cannabis e controles saudáveis ao longo do tempo sugere que o consumo de Cannabis não reduz volumes regionais de matéria cinzenta nesse período. As correlações negativas transversais entre os volumes do lobo temporal medial e severidade do consumo de Cannabis podem ser o resultado do consumo pesado de Cannabis antes da idade adulta (com dano maximizado antes do início do atual estudo) ou representar um fator de vulnerabilidade (genética) que já estava presente antes do início do estudo ou antes mesmo do início do uso de Cannabis. Estudos futuros devem abordar essas hipóteses em projetos prospectivos em indivíduos que nunca tenham sido expostos à Cannabis antes do início do estudo."

Esse artigo do Nico já foi compartilhado e discutido aqui. Além disso, esse meu tópico discute extensivamente o assunto.

Cannabis, ansiedade, depressão, e psicose 1. Introdução Praticamente toda semana algum usuário cria um novo tópico para relatar efeitos negativos após consumir Cannabis. Os potenciais efeitos negativos da Cannabis no funcionamento psicológico dizem respeito sobretudo a sintomas de ansiedade, depressão, psicose, e funcionamento cognitivo debilitado. Apesar de todos os usuários estarem potencialmente sujeitos a esses efeitos negativos, pessoas com um histórico de psicose, depressão, ansiedade, ou outros transtornos mentais, bem como pessoas com problemas cardiovasculares preexistentes são particularmente vulneráveis. Muitas transtornos mentais, incluindo transtornos de ansiedade, humor, e psicóticos, seguem o modelo diátese-estresse. Esse modelo descreve como a predisposição/vulnerabilidade biológica para transtornos mentais particulares, aka diátese, pode ser desencadeada por eventos de vida estressantes. Simplificando, imagine a predisposição/vulnerabilidade biológica de um indivíduo para determinados transtornos como baldes, e esses baldes possuem buracos de tamanhos variados perfurados em diferentes níveis (genética; incluindo os genes que codificam para o sistema endocanabinoide). Os estresses que nós experienciamos na vida é a água que é derramada no balde, e o fluxo de água varia em intensidade (meio ambiente). Conforme vivemos nossa vida, os buracos em nossos baldes podem se expandir, assim como podem ser criados novos buracos, ou os buracos podem ser tapados, bem como bloqueados. Se o balde está cheio a ponto de transbordar você experiencia, por exemplo, um surto psicótico, um colapso nervoso, um ataque de pânico. Quanto menor e com menos buracos um balde é, menor a quantidade de água necessária para enchê-lo. É preciso considerar tanto o balde como o fluxo de água a fim de determinar o grau de risco para o aparecimento ou a recorrência de um transtorno mental. Se um indivíduo possui um balde grande e/ou todo esburacado, será necessário um fluxo extremamente alto de água para encher o balde e desencadear sintomas daquele transtorno. Por outro lado, se um indivíduo possui um balde pequeno e com poucos buracos, então o fluxo de água necessário para sintomas serem exibidos também será menor. Esses fatores tornam impossível prever quem vai desenvolver um transtorno mental. Existem pessoas com predisposição genética cuja exposição ambiental é não contributiva ou melhora o seu componente genético, impedindo qualquer manifestação patológica. Assim como existem pessoas que não possuem qualquer predisposição genética, mas que estão com suas vidas tão ferradas que o componente genético passa a ser trivial. Embora o consumo de THC preveja a escalada de riscos para transtornos de ansiedade, depressão, psicose, e deficiências cognitivas, especialmente entre adolescentes, uma prevalência notavelmente alta de uso comórbido de Cannabis ocorre em pacientes desses transtornos como uma forma de automedicação. O problema é que ambos potenciais efeitos benéficos e potenciais efeitos nocivos podem ocorrer da ativação exógena (ou inibição) do sistema endocanabinoide. A solução mais adequada para esse grupo de risco são variedades de Cannabis com níveis particularmente elevados de CBD para neutralizar os potenciais efeitos psicotrópicos negativos do THC e regular a tonalidade endocanabinoide. No texto que segue a relação entre o consumo de Cannabis, ansiedade, depressão, e psicose é explorada. Primeiramente, no entanto, é importante ressaltar alguns pontos-chave: 1. Fitocanabinoides funcionam de forma análoga ao sistema endocanabinoide; 2-AG é o principal agonista endógeno para os receptores canabinoides, enquanto AEA regula a tonalidade endógena e atividade biológica do 2-AG. Paralelamente, THC é o principal agonista exógeno para os receptores canabinoides, enquanto CBD regula a tonalidade endocanabinoide e atividade biológica do THC. 2. Somente quando um estímulo (tais como dor ou uma reação de choque) ou outro canabinoide (tal como THC) perturba a tonalidade normal do sistema endocanabinoide é que o efeito do CBD é expresso (nesse sistema). 3. A ação do THC "sobrecarrega" o sistema endocanabinoide, provocando uma regulação decrescente transitória na expressão dos receptores canabinoides, ao passo que a ação do CBD "desfadiga" o sistema endocanabinoide, restaurando os níveis de receptores canabinoides. 4. Estresse crônico causa hipofunção/desregulação endocanabinoide, e hipofunção/desregulação da sinalização endocanabinoide pode conduzir a transtornos mentais, particularmente durante a adolescência. 5. Existe uma hipofunção/desregulação do sistema endocanabinoide em transtornos de humor, ansiedade, e psicóticos. 6. Desregulação afetiva (ansiedade, depressão) e distorção da realidade (psicose) estão correlacionadas, mas são dimensões separáveis da psicopatologia. 2. Estresse, plasticidade cerebral, e saúde Estresse e experiências estressantes têm sido há muito tempo implicados na etiologia e fisiopatologia da saúde física e mental crônica. O cérebro é o órgão central do estresse e adaptação a estressores porque ele não só percebe o que é ameaçador ou potencialmente ameaçador e inicia respostas comportamentais e fisiológicas a esses desafios, mas também é um alvo das experiências estressantes e dos hormônios e outros mediadores da resposta ao estresse. Os mediadores hormonais e neuronais da resposta ao estresse afetam a maioria dos sistemas de órgãos do corpo, e estressores prolongados ou severos podem ter sequelas fisiológicas e comportamentais que podem se estender ao longo da vida e para além dela, ao longo de gerações. Ativação de curto prazo de mediadores de estresse pode ser benéfica para lidar com desafios, mas a ativação de longo prazo é acompanhada de efeitos cumulativos, potencialmente prejudiciais referidos como "carga alostática e sobrecarga". Assim, apesar do cérebro ser o condutor dessa orquestra neuroendócrina, ele também é moldado de muitas maneiras por sua música, com resultados tanto adaptativos quanto patogênicos. Canonicamente, podemos rotular uma experiência estressante como "boa", "tolerável", ou "tóxica", dependendo do grau em que um indivíduo possui o controle sobre um determinado estressor e sistemas de apoio e recursos em vigor para lidar com ele. Atender às demandas impostas por experiências estressantes pode levar ao crescimento, adaptação, e a formas benéficas de aprendizagem que promovam resiliência e boa saúde. Por outro lado, outras experiências estressantes podem promover a proliferação de mudanças neurais, fisiológicas, comportamentais, cognitivas, e emocionais recursivas que aumentam a vulnerabilidade a problemas de saúde e morte prematura por várias condições médicas crônicas. O cérebro processa não só a entrada de dados sensoriais externos do ambiente mas também dos dados internos do corpo. Esse processamento paralelo permite ao cérebro controlar e coordenar os ajustes fisiológicos e comportamentais provocados por desafios externos ou internos à homeostase. Esses ajustes podem promover adaptação, tais como a calibração do débito cardíaco e da resistência vascular periférica para fornecer suporte hemodinâmico e metabólico para grandes grupos musculares necessários para ações imediatas ou antecipatórias (p.ex., escapar de um predador). Os sistemas biológicos que promovem tais adaptações incluem o eixo hipotalâmico-pituitário-adrenal, o sistema nervoso autônomo, o sistema metabólico, o intestino, os rins, e o sistema imunológico (incluindo a rede de células produtoras de citocinas por todo o corpo). Os principais biomediadores desses sistemas (p.ex., cortisol, transmissores simpáticos e parassimpáticos, citocinas, hormônios metabólicos), operam dentro de uma rede interativa dinâmica, não-linear, em que os mediadores regulam crescentemente-decrescentemente uns aos outros, dependendo de fatores tais como a sua concentração, localização no corpo, e padrões temporais sequenciais. É importante ressaltar que as atividades desses sistemas e mediadores são influenciadas pela composição genética, histórico do desenvolvimento, e estados comportamentais e psicológicos atuais do indivíduo. Os ajustes dos sistemas biológicos acima referidos permitem, assim, a proteção e adaptação do indivíduo a desafios específicos por um processo chamado alostase. Enquanto vários parâmetros fisiológicos, tais como o oxigênio e pH sanguíneo, são mantidos em uma variação homeostática estreita, muitos outros parâmetros variam na sua funcionalidade com a hora do dia e em resposta às exigências externas e internas. Mediadores dinâmicos de alostase expressando variabilidade acentuada facilitam, portanto, a adaptação, ao passo que os parâmetros associados com a homeostase não expressam variabilidade comparável como meio de promoção de adaptação. Alostase é essencial para a manutenção da homeostase em face de demandas externas e internas que são registradas pelo cérebro. Criticamente, no entanto, adaptação alodinâmica tem um preço, e o custo dessa adaptação é chamado de carga alostática, o "uso e desgaste" no corpo e cérebro. Sistemas alostáticos promovem adaptação a experiências estressantes e geralmente são mais úteis quando rapidamente mobilizados e terminados. Quando eles são prolongados ou não terminados prontamente, sistemas alostáticos prejudicam a saúde física e mental, principalmente por causa de seus efeitos sobre a plasticidade cerebral. A incapacidade de engajar sistemas alostáticos quando necessário também produz uma carga sobre o corpo porque a proteção normal proporcionada por esses sistemas está deficiente. Um aspecto importante de alostase e carga alostática é a noção de antecipação. Aqui, antecipação implica estados psicológicos, tais como apreensão, preocupação, e ansiedade, bem como preparação cognitiva para um evento futuro. Antecipação resultante da atividade neuronal do cérebro pode conduzir à produção de biomediadores alostáticos, e esses estados de ansiedade e antecipação prolongados podem resultar em carga alostática. Outros aspectos importantes de respostas individuais ao estresse em relação a alostase e carga alostática são comportamentos que promovam a saúde ou que sejam prejudiciais a saúde, tais como tabagismo, consumo de álcool, sono, dieta, e atividade física, chamados coletivamente de "estilo de vida". Esses podem ser incorporadas dentro da noção geral de alostase, e também contribuem para a carga alostática. Por exemplo, uma dieta ocidental acelera a aterosclerose e progressão para diabetes tipo II; fumar acelera a aterogênese; exercício e sono restaurador promovem o funcionamento cognitivo e saúde. O cérebro é o órgão central de processos de estresse e adaptação alodinâmica, e é um alvo-chave de carga alostática. Dentro do cérebro, um circuito neural distribuído, dinâmico, e plástico coordena, monitora, e calibra sistemas de respostas comportamentais e alodinâmicas para lidar com as demandas de estressores particulares. Esse circuito inclui o hipocampo e a amígdala, que são estruturas límbicas do cérebro que processam experiências através da interação com áreas cerebrais vegetativas inferiores (tais como o hipotálamo e o tronco cerebral) e áreas corticais superiores, particularmente o córtex pré-frontal. Consequentemente, o hipocampo, amígdala, e córtex pré-frontal podem ser vistos como coordenando comportamentos com sistemas de respostas alodinâmicas a serviço de lidar com desafios externos e internos, e ameaças à homeostase e bem-estar. Eles também servem funções importantes na cognição, emoções, e controle dos impulsos, e ajudam a interpretar, com base em experiências atuais e do passado, se um evento é ameaçador ou estressante de outra maneira, influenciando assim respostas alostáticas. Um resultado fundamental do estresse é a remodelação estrutural da arquitetura neural, que pode ser um sinal de adaptação bem sucedida, ao passo que a persistência dessas mudanças quando o estresse acaba indica resiliência falha. Perda de resiliência é uma característica fundamental dos transtornos de adaptação ao estresse (p.ex., transtornos de ansiedade, humor, psicóticos). Aminoácidos excitatórios e glicocorticóides possuem papéis fundamentais nesses processos, juntamente com uma lista crescente de mediadores extra e intracelulares, que inclui endocanabinoides e fatores neurotróficos derivados do cérebro. Esses mediadores operam em uma rede não-linear em que existem ações bifásicas de cada sistema mediador e interações recíprocas com características autolimitantes que também estão sujeitas a perturbações que podem levar a fisiopatologias. O resultado é um padrão de mudança contínua da expressão gênica mediada por mecanismos epigenéticos que podem alterar a estabilidade genômica. Mecanismos epigenéticos desempenham um papel na alteração da capacidade de resposta ao estresse, ansiedade, depressão, psicose, e plasticidade cerebral ao longo da vida e além, para as gerações seguintes. Reversibilidade de formas não-adaptativas de plasticidade do cérebro relacionadas com o estresse é possível, e essa reversibilidade pode sustentar muitas formas de eficácia do tratamento. Sabe-se que muitos fatores de estresse humanos são melhor remediados por mudanças de comportamento significativas que afetem a exposição ao estressor (p.ex., ingerir menos glicose se pré-diabético ou diminuir as horas de trabalho em um trabalho estressante se hipertenso). Outros estressores estão relacionados mais com a percepção do estressor do que com o próprio estressor. Embora medicação seja o método mais fácil e mais conveniente no tratamento de tais transtornos, terapia comportamental cognitiva tem demonstrado ser tão eficaz quanto vários regimes de medicação que visam o tratamento de transtornos do humor e ansiedade, e sem os efeitos colaterais de medicamentos. Além disso, terapia cognitiva e medicação aparentam afetar muitos dos mesmos mecanismos neurais. Além de psicoterapia, intervenções comportamentais para aliviar a carga alostática incluem melhoria da dieta, atividade física regular/exercícios moderados, meditação, relaxamento/sono adequados, acesso a apoio e integração social, e restrição/redução do consumo de substâncias como cafeína, álcool, nicotina, e outras drogas. 3. Resposta ao estresse e o sistema endocanabinoide Sistemas fisiológicos para fornecer recursos para lidar com o confronto com um estímulo potencialmente prejudicial (p.ex., elicitação de uma resposta de luta ou fuga) podem ser sub-divididos em dois eixos de estresse parcialmente independentes: O eixo simpático-adrenal-medular, incluindo componentes do sistema nervoso autônomo, e o eixo hipotalâmico-pituitário-adrenal. O eixo simpático-adrenal-medular representa uma rede heterogênea de funções neurais e endócrinas, que são interligadas para ativar processos simpáticos. A liberação do fator liberador de corticotropina como neurotransmissor no locus coeruleus conduz à ativação de centros medulares, que controlam o sistema nervoso simpático. Quando ativado, os processos simpáticos podem estimular dois mecanismos com diferentes vias: uma via neural pelos gânglios, que inervam órgãos efetores sobre, principalmente, sinapses noradrenérgicas, e uma via endócrina que provoca a liberação de catecolaminas (p.ex, adrenalina e noradrenalina) para a circulação através das glândulas adrenais. Sob a divisão do sistema nervoso autônomo, essa resposta ajuda a regular a homeostase e alostase. Ativação do eixo hipotalâmico-pituitário-adrenal é uma resposta bem caracterizada ao estresse. Ativação do eixo hipotalâmico-pituitário-adrenal resulta na liberação do hormônio liberador de corticotropina de células neurossecretoras do núcleo paraventricular do hipotálamo para os vasos portais, onde são então transportados para a glândula pituitária anterior e estimulam a liberação do hormônio adrenocorticotrófico na circulação geral. Por sua vez, o hormônio adrenocorticotrófico provoca a liberação de hormônios glicocorticóides (principalmente cortisol) a partir do córtex adrenal na circulação. Uma das principais funções de glicocorticóides durante experiências estressantes é mobilizar reservas de energia, o que permite ao organismo montar a resposta adequada a uma ameaça. Além disso, glicocorticóides produzem uma variedade de efeitos nos sistemas cardiovascular, imunitário, metabólico, e neuronal que facilitam respostas ótimas para estímulos aversivos. O cérebro desempenha um papel importante de governo na regulação do eixo hipotalâmico-pituitário-adrenal baseado em parte no tipo de estressor. Estruturas corticolímbicas do prosencéfalo auxiliam na regulação de respostas do eixo hipotalâmico-pituitário-adrenal induzidas por estresses psicológicos; o córtex pré-frontal, amígdala, e hipocampo, providenciam informações ao hipotálamo principalmente através dos núcleos da estria terminal. O córtex pré-frontal medial é subdivido em duas regiões com contribuições opostas para a resposta ao estresse: a região pré-límbica contribui para a inibição e terminação das respostas autonômicas e do eixo hipotalâmico-pituitário-adrenal a estressores psicológicos, enquanto a região infra-límbica do córtex pré-frontal medial está associada com o início de respostas autonômicas e do eixo hipotalâmico-pituitário-adrenal. Em contraste, estimulação do hipocampo tem um efeito inibitório na atividade do eixo hipotalâmico-pituitário-adrenal (p.ex., diminuição da secreção de glicocorticóides), e contribui para a terminação da resposta ao estresse. A amígdala também é funcionalmente heterogênea com numerosos alvos a jusante que modulam o eixo hipotalâmico-pituitário-adrenal e o sistema autônomo. O núcleo central da amígdala é ativado por estressores fisiológicos e pela integração de componentes autonômicos a estressores psicológicos, enquanto que os núcleos amigdalar basolateral e medial são ativados por estressores psicológicos e não parecem ter um papel na regulação de respostas autonômicas. O cérebro desempenha um papel integral na terminação da resposta ao estresse através da promoção de inibição da realimentação do eixo hipotalâmico-pituitário-adrenal e restauração da homeostase. Regulação da realimentação negativa é fundamental para o funcionamento normativo do eixo hipotalâmico-pituitário-adrenal visto que previne a depleção de hormônios do estresse hipotalâmicos e pituitários, permitindo o suporte de sucessivas respostas ao estresse, e prevenindo a exposição prolongada a níveis elevados de glicocorticóides. Enquanto a ativação da resposta ao estresse neuroendócrina é adaptativa e benéfica a curto prazo, níveis de hormônios glicocorticóides cronicamente elevados, quer resultem da realimentação negativa prejudicada ou exposição crônica ao estresse, podem conduzir a diversos efeitos prejudiciais a longo prazo. Além dos mecanismos de realimentação negativa do eixo hipotalâmico-pituitário-adrenal que atuam para combater essas condições prejudiciais de desenvolvimento, uma forma adaptativa de plasticidade do eixo hipotalâmico-pituitário-adrenal surge em resposta à exposição repetida ao mesmo estressor, denominada resposta de habituação. Nesse caso, o organismo aprende que o estressor não constitui uma ameaça para a sobrevivência por meio de exposição repetida, o que resulta em um decréscimo na ativação das estruturas neurais no circuito corticolímbico, bem como uma inibição da síntese e libertação de glicocorticóides. A presença de receptores CB1 nos circuitos corticolímbicos que regulam o eixo hipotalâmico-pituitário-adrenal e as propriedades anti-estresse do consumo de Cannabis sugerem que a sinalização endocanabinoide deve inibir a resposta ao estresse. Ambas perturbação genética e bloqueio farmacológico da sinalização do receptor CB1 resultam em um aumento da atividade do eixo hipotalâmico-pituitário-adrenal em condições basais e após a exposição ao estresse agudo. Esses dados indicam que uma tonalidade endocanabinoide proporciona uma inibição no estado estacionário da atividade do eixo hipotalâmico-pituitário-adrenal, que, quando interrompida, resulta na ativação do eixo hipotalâmico-pituitário-adrenal. Esse modelo porteira foi suportado por estudos subsequentes revelando uma diminuição no conteúdo de AEA na amígdala, através de um aumento da hidrólise mediada pela enzima amida hidrolase de ácidos graxos, em resposta ao estresse agudo. Sob condições de estado estacionário, um nível tônico de AEA/sinalização do receptor CB1 dentro do núcleo basolateral confina entradas glutamatérgicas aos principais neurônios no núcleo basolateral. Em resposta ao estresse, a atividade da enzima amida hidrolase de ácidos graxos aumenta e os níveis de AEA diminuem, resultando em uma desinibição dos principais neurônios do núcleo basolateral e, assim, um aumento no fluxo de neurônios da amígdala e alvos a jusante da amígdala, tais como o eixo hipotalâmico-pituitário-adrenal. Em apoio a esse modelo, trabalhos genéticos determinaram que receptores CB1 localizados em neurônios glutamatérgicos, e não em GABAérgicos, são responsáveis pela capacidade de endocananbinoides de conter a ativação do eixo hipotalâmico-pituitário-adrenal. Receptores CB1 GABAérgicos como membros de um tampão regular da transmissão inibitória, em oposição aos receptores CB1 glutamatérgicos, que têm a tarefa de reduzir a transmissão excitatória somente após a liberação excessiva de glutamato, se encaixa perfeitamente nesse modelo de regulação dependente do receptor CB1. Considerando a ação predominante da plasticidade mediada pelo estresse/recompensa na transmissão GABAérgica, os receptores CB1 em terminais GABAérgicos podem ser considerados como um elemento dinâmico que pode ser alterado a fim de manter continuamente uma reatividade emocional apropriada e ótima. Os receptores CB1 em terminais glutamatérgicos, por outro lado, seriam necessário apenas em situações de mais proeminente desequilíbrio entre os sistemas GABAérgico e glutamatérgico. Além de contribuir para a regulação do eixo hipotalâmico-pituitário-adrenal, a sinalização endocanabinoide também é regulada pelo eixo hipotalâmico-pituitário-adrenal. Glicocorticóides induzem sinalização endocanabinoide através de um processo rápido, não genômico, em neurônios hormonais liberadores de corticotropina do núcleo paraventricular do hipotálamo. Essa indução de sinalização endocanabinoide inibe entradas glutamatérgicas para os neurônios hormonais liberadores de corticotropina, e, assim, diminui a condução excitatória para o eixo hipotalâmico-pituitário-adrenal. Esse processo subserve a rápida realimentação inibitória do eixo hipotalâmico-pituitário-adrenal mediada por glicocorticóides. Após estresse crônico, a sinalização endocanabinoide no núcleo paraventricular do hipotálamo fica comprometida, o que resulta em uma rápida realimentação inibitória do eixo hipotalâmico-pituitário-adrenal prejudicada, e contribui para a hipersecreção de glicocorticóides após estresse crônico. Além da regulação do eixo hipotalâmico-pituitário-adrenal, sinalização endocanabinoide também contribui para as respostas ao estresse de ordem superior, tais como as respostas emocionais e cognitivas. Como uma extensão do papel da sinalização endocanabinoide na adaptação do eixo hipotalâmico-pituitário-adrenal ao estresse repetido, endocanabinoides também são necessários para a supressão de respostas comportamentais a estímulos aversivos após a sua remoção ou apresentação repetida. Além disso, o recrutamento de sinalização endocanabinoide por glicocorticóides na amígdala medeiam os seus efeitos sobre a consolidação da memória emocional. 4. Resposta ao estresse e a adolescência A adolescência tem sido considerada, quase por definição, um período de estresse elevado devido às muitas mudanças experimentadas concomitantemente, incluindo maturação física, busca pela independência, aumento da importância das interações sociais e dos amigos, e desenvolvimento do cérebro. Uma classe primária da mudança psicológica típica dos adolescentes é uma intensificação das experiências emocionais. Essas experiências emocionais elevadas tem sido argumentadas como a base da psicopatologia e comportamento suicida. A adolescência é a época mais comum da vida para transtornos mentais emergirem. Embora a adolescência seja marcada por muitas mudanças neuroendócrinas, as mudanças na função hipotalâmica-pituitária-adrenal são mais sutis do que os aumentos relativamente conspícuos em hormônios sexuais associados com a puberdade. Isso é, embora os níveis de hormônios adrenocorticotróficos e glicocorticóides basais permaneçam relativamente estáveis durante a adolescência, é a quantidade e duração desses hormônios liberados em momentos de estresse que mostram mudanças notáveis. Os mecanismos que medeiam essas alterações relacionadas na capacidade de resposta hormonal permanecem obscuros. No entanto, eles parecem envolver ambas as fases de ativação e de realimentação da resposta hipotalâmica-pituitária-adrenal. No contexto da ativação, experimentos têm mostrado que a atividade neuronal no núcleo paraventricular do hipotálamo, particularmente nas células contendo hormônios liberadores de corticotropina, é maior em ratos adolescentes do que em adultos subsequentemente ao estresse. Esses dados sugerem que as respostas prolongadas de hormônios adrenocorticotróficos e corticosterona antes da puberdade podem em parte ser impulsionadas por uma maior produção e liberação do hormônio liberador de corticotropina induzida pelo estresse. Juntamente com essas diferenças na ativação, estudos sobre a realimentação negativa demonstraram que o pré-tratamento com o glicocorticóide sintético dexametasona é menos eficaz em atenuar uma resposta de corticosterona induzida por estresse em pré-púberes comparado com ratos adultos. Portanto, esses resultados suportam a noção de que pré-púberes podem apresentar menos realimentação negativa dependente de glicocorticóides no eixo hipotalâmico-pituitário-adrenal do que adultos. Semelhante a idade, experiência anterior com estressores também pode moldar a própria capacidade de resposta hormonal ao estresse. Por exemplo, um animal adulto exposto repetidamente ao mesmo estressor (estresse homotípico) exibe uma resposta hormonal habituada comparado a um adulto exposto a esse estressor pela primeira vez. Por outro lado, se um animal experiencia o mesmo estressor repetidas vezes e depois é atingido com um novo estressor (estresse heterotípico), uma resposta hormonal sensibilizada é exibida acima daquela evocada pelo novo estressor sozinho. Essas mudanças dependentes de experiência na reatividade hipotalâmica-pituitária-adrenal são diferentes antes e depois do desenvolvimento do adolescente. Em particular, estresse homotípico conduz a habituação em adultos, mas não nos machos pré-púberes, enquanto o estresse heterotípico leva a uma resposta de pico semelhante em ambas as idades, mas a uma recuperação mais lenta nos animais antes da adolescência. É atualmente desconhecido em que momento durante o desenvolvimento da adolescência essas respostas a estressores homotípicos e heterotípicos assumem os seus padrões adultos. Os mecanismos responsáveis por essa plasticidade dependente da idade e da experiência na reatividade hipotalâmica-pituitária-adrenal não são claros. Embora a contribuição da realimentação negativa a essas mudanças dependentes da experiência ainda não foi explorada, evidências recentes sugerem que a ativação diferencial do núcleo paraventricular do hipotálamo pode estar envolvida. Isso é, semelhante a uma maior ativação dos neurônios no núcleo paraventricular do hipotálamo em animais adolescentes após estresse agudo, animais adolescentes também demonstram maior ativação do núcleo paraventricular do hipotálamo após ambos estresse homotípico e heterotípico em comparação com adultos. Em adição aos substratos neurobiológicos mediando essas mudanças na reatividade, fatores periféricos também podem desempenhar um papel. Por exemplo, é possível que as glândulas pituitária e adrenal adolescentes sejam mais sensíveis aos hormônios liberador de corticotropina e adrenocorticotrófico, respectivamente, do que o são na vida adulta, assim em parte potencialmente contribuindo para a sua maior reatividade durante a adolescência. Independentemente dos mecanismos que medeiam essas respostas hormonais específicas da idade, esses dados sugerem que, após um estressor agudo ou repetido, um indivíduo adolescente experiência maior exposição aos glicocorticóides do que um adulto. Estudos em ratos adultos jovens indicaram que a exposição anterior ao estresse crônico durante a adolescência resultou na plasticidade estrutural reduzida no hipocampo e no córtex pré-frontal, e aumento da plasticidade na amígdala. Estudos adicionais com animais utilizando modelos de estresse social durante a adolescência (p.ex., instabilidade social, isolamento) também indicaram diminuição dos marcadores de plasticidade neural, tais como neurogênese e conectividade sináptica. Essas alterações induzidas pelo estresse no cérebro adolescente também estão associados a função emocional e habilidades cognitivas comprometidas. Embora possa parecer que o impacto do estresse crônico sobre o cérebro adolescente e adulto é semelhante, uma diferença importante pode estar na reversibilidade desses efeitos. Parece, portanto, que os efeitos do estresse sobre o cérebro adolescente podem ser mais duradouros quando comparado com o de adultos. Em adultos, exposição crônica ao estresse resulta em neurônios hipocampais e corticais pré-frontais menores e estruturalmente menos complexos. Essas alterações morfológicas são também acompanhadas por decréscimos na aprendizagem espacial e na atenção, habilidades cognitivas dependentes de um hipocampo e córtex pré-frontal, respectivamente, intactos. Neurônios na amígdala, por outro lado, mostram um crescimento induzido pelo estresse na idade adulta, juntamente com uma maior aprendizagem de medo dependente da amígdala. É importante ressaltar que esses efeitos do estresse sobre o cérebro adulto são reversíveis, de tal forma que se for permitidos aos animais se recuperar dos estressores durante pelo menos 10 dias, então esses parâmetros revertem aos seus níveis pré-estresse. Os dados analisados acima claramente indicam que a adolescência é um período de mudanças dramáticas na função hipotalâmica-pituitária-adrenal e capacidade de resposta ao estresse. Adolescência também é um período significativo de maturação neural contínua, especificamente nas regiões límbicas e corticais sensíveis ao estresse. Assim, é possível que a exposição repetida ou prolongada ao estresse possa resultar em uma maior sensibilidade a esses fatores de estresse, ultimamente conduzindo a um desenvolvimento neurocomportamental maladaptativo. Além disso, os aumentos naturais na sensibilidade ao estresse e na atividade do eixo hipotalâmico-pituitário-adrenal durante a adolescência podem atuar em circuitos de estresse já mal adaptados, resultado do trauma precoce e/ou de uma predisposição genética, para produzir sensibilização completa ao estresse e causar efeitos epigenéticos, tais como a metilação alterada de diferentes genes, que levam a transtornos de ansiedade, humor, e psicóticos. Os traços individuais que permitem resultados adaptativos ou maladaptativos dependem da capacidade neurológica única de cada indivíduo, que é construída em cima de experiências no curso da vida, particularmente aquelas no início da vida. Essas influências podem resultar em arquitetura cerebral saudável ou não e na regulação epigenética que promova ou falhe em promover respostas de expressões gênicas para novos desafios. Indivíduos geneticamente semelhantes ou idênticos diferem em muitos aspectos que variam de comprimento dos dendritos no córtex pré-frontal a diferenças nos níveis de mineralocorticóides do hipocampo, atividade locomotora, e taxas de neurogênese. O que acontece no início da vida determina a trajetória do desenvolvimento para o resto da vida do indivíduo. Experiências adversas na infância produzem uma vulnerabilidade ao longo da vida para transtornos de saúde física e mental, e prevenção é fundamental. Onde eventos adversos ocorreram, é importante encontrar formas de reparação compensatória. 5. Desenvolvimento, sistema endocanabinoide, e adolescência Está bem estabelecido que diversas alterações morfológicas e fisiológicas ocorrem no cérebro humano durante a adolescência. O termo adolescência é geralmente usado para descrever uma fase de transição entre a infância e a idade adulta. Adolescência também denota ambos adolescência e puberdade, visto que esses termos não são mutuamente exclusivos. A segunda onda de sinaptogênese (processo de formação de sinapses entre os neurônios do sistema nervoso central) ocorre no cérebro durante a adolescência. Por isso, adolescência é um dos eventos mais dinâmicos de crescimento e desenvolvimento humano, perdendo apenas para a infância em termos da taxa de mudanças de desenvolvimento que podem ocorrer no cérebro. Ao longo da infância e da adolescência, as áreas corticais do cérebro continuam a se tornar mais espessas conforme conexões neurais proliferam. No córtex frontal, o volume de matéria cinzenta chega ao auge aproximadamente aos 11 anos de idade em meninas e 12 anos de idade em meninos, refletindo superprodução dendrítica. Posteriormente, as conexões raramente utilizadas são seletivamente podadas, tornando o cérebro mais eficiente ao permitir-lhe mudar estruturalmente em resposta às demandas do ambiente. Poda também resulta em aumento da especialização da região do cérebro; no entanto, a perda de matéria cinzenta que acompanha a poda pode não ser aparente em algumas partes do cérebro até o início da idade adulta. Em geral, a perda de matéria cinzenta progride a partir da parte traseira para a parte frontal do cérebro, com os lobos frontais entre os últimos a mostrar essas alterações estruturais. Conexões neurais que sobrevivem ao processo de poda tornam-se mais competentes em transmitir informações através da mielinização. Mielina, uma bainha do material de gordura da célula envolta em torno dos axônios neuronais, atua como "isolamento" para conexões neurais. Isso permite aos impulsos nervosos viajar por todo o cérebro mais rapidamente e de forma eficiente, e facilita uma maior integração da atividade cerebral. Regiões do cérebro humano se desenvolvem em ritmos diferentes ao longo das duas primeiras décadas de vida, com algumas regiões amadurecendo antes de outras. A hipótese de discrepância de desenvolvimento propõe que, nos seres humanos, as estruturas subcorticais envolvidas no processamento de afeto e recompensa se desenvolvem mais cedo do que as estruturas corticais envolvidas no controle cognitivo, e que essa incompatibilidade no tempo de maturação é mais exagerada durante a adolescência. A maior disparidade na maturação entre o sistema límbico e o córtex pré-frontal é entre o início e a metade da adolescência. Do início a meados da adolescência compreende um período importante de desenvolvimento para a maturação cerebral subcortical (sistema socioemocional do cérebro), com os anos do ensino médio sendo a fase de incidência base para transtornos afetivos (humor). Já os lobos frontais, que abrigam componentes-chave do circuito neural subjacentes às funções executivas, estão entre as últimas áreas do cérebro a amadurecer; eles podem não estar totalmente desenvolvidos até a metade da terceira década de vida. Adolescentes têm uma propensão para assumir riscos que está relacionada com a capacidade de exercer auto-controle. A base neural da auto-regulação envolve circuitos fronto-estriatais que integram processos motivacionais e de controle. As conexões neurais entre a amígdala e o córtex que compõem os lobos frontais se tornam mais densas durante a adolescência. Essas conexões integram os processos emocionais e cognitivos e resultam no que é frequentemente considerado "maturidade emocional" (p.ex., a capacidade de regular e interpretar emoções). Além disso, extinção de medo também envolve o córtex pré-frontal, e adolescentes mostram um déficit na extinção do medo que não está presente antes ou depois da fase adolescente. Como resultado das diferenças no tempo de maturação de diferentes regiões e circuitos cerebrais, é de se esperar uma variação considerável no início e término de períodos sensíveis para diferentes estímulos. Assim como a fase inicial do desenvolvimento é caracterizada por vários períodos sensíveis, não é sugerido que a adolescência seja um período sensível por si só; em vez disso, é proposto que existem certos períodos da adolescência durante os quais uma entrada específica de dados do ambiente é esperada. Dentre os diversos neurotransmissores no sistema nervoso central, três desempenham um papel significativo na maturação do comportamento adolescente: dopamina, serotonina, e melatonina. Dopamina influencia eventos do cérebro que controlam o movimento, resposta emocional, e a capacidade de sentir prazer e dor. Seus níveis diminuem durante a adolescência, resultando em mudanças de humor e dificuldades em regular emoções. Serotonina desempenha um papel significativo nas alterações de humor, ansiedade, controle de impulso, e excitação. Seus níveis também diminuem durante a adolescência, e isso está associado com controle de impulsos diminuído. Por fim, melatonina regula o ritmo circadiano e ciclo vigília-sono. A produção diária de melatonina do corpo aumenta a exigência de sono durante a adolescência. Além disso, pode ser observado que o desenvolvimento da neurotransmissão glutamatérgica excitatória ocorre mais cedo no desenvolvimento do cérebro em comparação com a neurotransmissão GABAérgica inibitória. Trabalhos sobre mecanismos moleculares subjacentes ao ínicio de períodos sensíveis mostrou que o balanço da neurotransmissão excitatória e inibitória é um gatilho da plasticidade elevada e que os "freios" moleculares geralmente limitam a plasticidade no final de períodos sensíveis. Evidências crescentes sugerem que a plasticidade sináptica mediada por receptores glutamatérgicos, em particular a depressão de longo prazo (processo de plasticidade sináptica induzido e mediado por endocanabinoides), é importante para a eliminação de contatos sinápticos no desenvolvimento do cérebro. Além disso, o impacto negativo acentuado dos fatores ambientais durante a adolescência pode ser em parte devido à interferência com os mecanismos de depressão de longo prazo que refinam circuitos corticais pré-frontais e quando perturbados desviam o processo de maturação normal da função executiva. O sistema endocanabinoide é crítico para o desenvolvimento neurológico e, como tal, está presente nos primeiros dias de desenvolvimento, e mantêm expressão ao longo da vida, exibindo uma ampla distribuição espacial para regular a plasticidade sináptica. Durante as fases iniciais de desenvolvimento neuronal, sinalização endocanabinoide é integral para uma variedade de processos, incluindo proliferação e diferenciação de células progenitoras, migração neuronal, orientação axonal, fasciculação, posicionamento de interneurônios corticais, crescimento de neuritos, e morfogênese. Nas fases iniciais de desenvolvimento, o sistema endocanabinoide influência ambos o aparecimento de sinais celulares essenciais e modifica a expressão de genes que são relevantes para o desenvolvimento neural. Desenvolvimento do sistema endocanabinoide continua durante a adolescência. Nos seres humanos, padrões de expressão de receptores CB1 aumentam dramaticamente desde a infância até a idade adulta jovem, em regiões como o córtex frontal, estriado, e hipocampo. Estudos com roedores forneceram mais dados temporais e regionais específicos. Ontogenia dos receptores canabinoides no estriado, prosencéfalo límbico, e mesencéfalo ventral do rato é relativamente semelhante, apresentando um aumento progressivo que atinge o auge nos dias pós-natal 30 ou 40 (adolescência) e posteriormente diminuem para valores adultos. Em modelos animais, observou-se que o conteúdo do endocanabinoide AEA aumenta gradualmente durante as fases iniciais pós-natal, atingindo o seu máximo no cérebro adolescente. Estudos recentes revelaram flutuações de desenvolvimento claras ao longo da adolescência nos níveis de endocanabinoides em diversas regiões do cérebro envolvidas na recompensa, motivação, e cognição. A alteração mais profunda foi o aumento contínuo dos níveis de AEA no córtex pré-frontal ao longo do período da adolescência, com concentrações quase três vezes mais elevadas no final da adolescência. No entanto, concentrações de 2-AG foram menores no córtex pré-frontal nas fases finais quando comparado com o início do período da adolescência, um achado acompanhado dentro do núcleo accumbens. Além disso, receptores CB1 variam no córtex pré-frontal e núcleo accumbens durante as diferentes fases da adolescência, embora as alterações sejam menos acentuadas do que para níveis de endocanabinoides. Esses achados enfatizam alterações dinâmicas na função endocanabinoide em regiões mesocorticolimbicas do cérebro do adolescente que são relevantes para recompensa, cognição, e aprendizagem emocional, e ressaltam a associação específica do sistema endocanabinoide com neurodesenvolvimento, não só para o período perinatal mas também durante a adolescência. Outros estudos têm caracterizado mudanças temporais adicionais no teor de N-aciletanolaminas (p.ex., AEA e 2-AG) e atividade da amida hidrolase de ácidos graxos ao longo da adolescência, no córtex pré-frontal, amígdala, hipocampo, e hipotálamo. Quatro pontos de desenvolvimento foram analisados, especificamente os dias pós-natal 25, 35, 45, e 70, representando respectivamente pré-adolescência, início até meados da adolescência, final da adolescência, e idade adulta. Os padrões dependentes da idade observados de teores de N-aciletanolaminas e atividade da amida hidrolase de ácidos graxos demonstram ainda mais especificidade temporal no desenvolvimento do sistema que podem contribuir para alterações na sensibilidade de estresse, emotividade, e funções executivas que também flutuam durante o período de desenvolvimento. Uma vez que a plasticidade realçada do cérebro adolescente temporalmente se correlaciona com uma maior vulnerabilidade, a regulação adequada do sistema endocanabinoide é criticamente importante durante esse período. Uma sinalização endocanabinoide desregulada pode, potencialmente, usurpar o neurodesenvolvimento adolescente normal, deslocando a trajetória de desenvolvimento do cérebro em direção a um estado vulnerável a doenças, predispondo usuários precoces de Cannabis a transtornos mentais. O consumo de THC pode produzir efeitos suprafisiológicos, ou seja, acima do normal, nos receptores canabinoides alvejados e, assim, usurpar o sistema endocanabinoide normal. Exposição pesada ao THC durante a adolescência é capaz de modificar a conectividade neuronal em áreas específicas do cérebro por um longo período depois do fim do uso. Isso é provavelmente devido à perturbação de eventos de maturação dentro do sistema endocanabinoide durante a adolescência que, por sua vez impactam o refinamento neuronal peculiar correto do cérebro adolescente, levando assim a funcionalidade e comportamento do cérebro adulto alterados. 6. Ansiedade e a Cannabis Emoções negativas, como ansiedade e medo, alertam o organismo contra estímulos potencialmente perigosos ou nocivos. No entanto, quando a resposta à ansiedade e ao medo são desproporcionais em intensidade, crônicas, irreversíveis e/ou não estão associadas a nenhum risco real, ela pode prejudicar as funções físicas e psicológicas. Tais reações exageradas podem ser sintomas de transtornos mentais relacionados à ansiedade, como transtorno de ansiedade generalizada, transtorno de ansiedade social, fobia, transtorno do pânico, transtorno obsessivo-compulsivo, e transtorno do estresse pós-traumático. A etiologia da ansiedade é considerada multifatorial, com uma interação de fatores neurobiológicos, psicológicos, e ambientais. Transtornos de ansiedade são os transtornos mentais mais prevalentes ao redor do globo. Os sintomas de transtornos de humor e ansiedade são o resultado, em parte, das perturbações na balança de atividade nos centros emocionais do cérebro ao invés de nos centros cognitivos superiores. Os centros cognitivos superiores do cérebro residem no lobo frontal, a região do cérebro mais recente filogeneticamente. O córtex pré-frontal é responsável pelas funções executivas como planejamento, tomada de decisão, previsão de consequências para comportamentos potenciais, e compreensão e moderação do comportamento social. O córtex órbito-frontal codifica informação, controla impulsos, e regula o humor. O córtex ventromedial está envolvido no processamento de recompensa e na resposta visceral às emoções. No cérebro saudável, essas regiões corticais frontais regulam impulsos, emoções e comportamentos via controle inibitório de cima para baixo de estruturas de processamento emocional. As estruturas de processamento emocional do cérebro são historicamente referidas como o "sistema límbico". O córtex límbico é parte do córtex filogeneticamente antigo. Ele inclui o córtex insular e o córtex cingulado. O córtex límbico integra os componentes sensorial, afetivo, e cognitivo da dor e processa informação sobre o estado corporal interno. O hipocampo é outra estrutura do sistema límbico; ele possui controle inibitório tônico sobre o sistema de resposta ao estresse hipotalâmico e desempenha um papel na realimentação negativa para o eixo hipotalâmico-pituitário-adrenal. O volume do hipocampo e neurogênese (crescimento de novas células) nessa estrutura têm sido implicados na sensibilidade ao estresse e resiliência em relação aos transtornos de humor e ansiedade. Uma estrutura do sistema límbico evolutivamente antiga, a amígdala, processa estímulos externos emocionalmente salientes e inicia a resposta comportamental apropriada. A amígdala é responsável pela expressão de medo e agressão, assim como o comportamento defensivo específico de uma espécie, e desempenha um papel na formação e recuperação de memórias emocionais e relacionadas ao medo. O núcleo central da amígdala está fortemente interligado com regiões corticais, incluindo o córtex límbico, mas também recebe informações do hipocampo, tálamo, e hipotálamo. Em adição à atividade de cada região do cérebro, é importante considerar também os neurotransmissores providenciando a comunicação entre essas regiões. O aumento da atividade em regiões cerebrais de processamento de emoção em indivíduos que possuem um transtorno de ansiedade pode resultar da diminuição da sinalização inibitória pelo ácido gama-aminobutírico (GABA) ou aumento da neurotransmissão excitatória pelo glutamato. As propriedades ansiolíticas e antidepressivas de drogas que atuam primariamente em sistemas monoaminérgicos implicam serotonina, noradrenalina, e dopamina na patogênese de transtornos de humor e ansiedade. No sistema nervoso central, neurotransmissores clássicos, muitas vezes são embalados e coliberados com neuropeptídeos, muitos dos quais são expressos em regiões límbicas, onde eles podem influenciar os circuitos emocionais e de estresse. Disrupção na sinalização de neurotransmissores, neuropeptídeos, e sinalização neuroendócrina não é exclusiva para transtornos de humor e ansiedade; assim, uma grande quantidade de sobreposições entre as síndromes diagnosticáveis deve ser esperada. Estresse repetido, prolongado, ou particularmente severo pode aumentar a magnitude e a duração de fatores de liberação de corticotrofina, glicocorticóides, e sinalização catecolaminérgica, e essas três classes de sinalização podem explicar as manifestações psiquiátricas, circulatórias, metabólicas, e imunológicas de transtornos relacionados ao estresse. Em contraste, hipoativação do eixo hipotalâmico-pituitário-adrenal como um mecanismo compensatório devido a exposição ao estresse crônico/severo também pode ocorrer. Sinalização endocanabinoide serve para manter a homeostase do eixo hipotalâmico-pituitário-adrenal através do tamponamento da atividade basal, assim como através da mediação dos mecanismos de realimentação rápidos de glicocorticóides. Após a exposição crônica a um estressor, endocanabinoides também estão envolvidos em processos fisiológicos e comportamentais de habituação. Consequências comportamentais do estresse incluem o medo e a ansiedade induzidos pelo estresse, assim como a formação de memórias no contexto de estresse, envolvendo condicionamento de medo contextual e aprendizagem esquiva inibitória. Aquisição e armazenamento de memórias aversivas é um dos princípios básicos do sistema nervoso central em todo o reino animal, e a tonalidade do sistema endocanabinoide determina o balanço entre os processos de manter ou fortalecer a memória original (reconsolidação) e o estabelecimento de uma nova memória ou habituação à situação (extinção). A sinalização endocanabinoide é importante para "escolher" uma estratégia específica para lidar com o medo, mas não em determinar a aprendizagem adequada e extinção do traço da memória de medo em si. Sinalização endocanabinoide afeta como nós lidamos com os desafios ambientais ao invés de diminuir a ansiedade incondicionalmente. O sistema endocanabinoide é um dos principais sistemas neuromoduladores envolvidos no controle da homeostase emocional e na capacidade de resposta ao estresse. Estresse crônico também pode levar a sintomas de depressão. Proeminente nessas respostas de estresse comportamental é a interação entre endocanabinoides e o eixo hipotalâmico-pituitário-adrenal. Sinalização endocanabinoide eficaz ajuda a suavizar a resposta a situações estressantes, ambos em termos de redução dos níveis de cortisol em circulação, e em termos de limitar a sua produção durante instâncias agudas de estresse. O mesmo vale para os fitocanabinoides da Cannabis. Uma sinalização fitocanabinoide eficaz vai ajudar a suavizar a resposta a situações estressantes, enquanto uma sinalização fitocanabinoide ineficaz vai realçar a resposta a situações estressantes. Enquanto THC aumenta os níveis de cortisol de maneira dependente da dosagem, CBD diminui os níveis de cortisol. Vale ressaltar que uma melhor percepção da qualidade de vida está associada com um aumento moderado, não-patológico de cortisol. O sistema endocanabinoide modula a função cognitiva de uma maneira estritamente dependente da aversividade da condição ambiental e do nível de excitação emocional momentâneo, portanto, a interação com hormônios do estresse é de importância crucial para determinar os efeitos moduladores de compostos canabinoides. Dependendo da disponibilidade de hormônios do estresse, a interação posterior entre endocanabinoides e glicocorticóides e/ou noradrenalina resulta em efeitos opostos. Assim, o estado de ansiedade pode ser alterado por canabinoides de forma bimodal, o que implica uma ativação de diferentes subconjuntos de neurônios dependentes das condições e da dosagem. A ativação de receptores canabinoides nos terminais GABAérgicos medeiam a reação ansiogênica (que produz ansiedade), limitando a liberação do neurotransmissor inibitório GABA a um estímulo. Enquanto que a ativação de receptores canabinoides nos terminais glutamatérgicos medeiam a reação ansiolítica (que reduz a ansiedade), inibindo a excitação excessiva a um estímulo. Além da regulação dos sistemas GABAérgico e glutamatérgico, o sistema endocanabinoide utiliza também a sinalização monoaminérgica (serotonina, dopamina, adrenalina e noradrenalina) no controle da modulação da homeostase emocional. O aumento/declínio da transmissão monoaminérgica também está relacionado tanto com respostas ansiolíticas quanto com respostas ansiogênicas, dependendo dos neuroreceptores afetados. Uma pequena mudança no ambiente pode recrutar novos neurônios ao circuito dependente da situação, mudando a partilha, localização e natureza neuroquímica das sinapses canabinoides controladas que foram ativadas. Situações novas ou reviver uma experiência de ameaça real ativam a amígdala e o sistema septo-hipocampal, que funciona como o centro de análise de circunstâncias, comparando a experiência real com memórias previamente armazenadas. O medo é geralmente definido como a resposta defensiva do organismo que motiva a detecção, escape, e evitamento de possíveis fontes de perigo, e é uma reação a eventos atuais. Já ansiedade é uma preocupação com eventos futuros. Quando os sentimentos de medo e ansiedade surgem, e você "alimenta" esses sentimentos preocupando-se com a sua presença (estresse psicológico), eles tendem a ganhar força já que você está convencendo o seu organismo que você está realmente em perigo, e que portanto o seu organismo deve ficar vigilante e proativo. Mas se você aceitar esses sentimentos iniciais de medo e ansiedade como um falso alarme, e convencer o seu organismo que não há qualquer perigo iminente, mais cedo ou mais tarde o sentimento vai passar. Em outras palavras, se você carrega a convicção de que o medo e a ansiedade são perigosos, a experiência de medo e ansiedade podem ser potenciadas uma vez que a regulação das emoções pode tanto aumentar como diminuir os sentimentos de medo e ansiedade, dependendo da estratégia empregada. É bastante comum usuários experienciarem "bad trips" quando utilizando a Cannabis em ambientes públicos porque é uma atividade que estressa muita gente. Em resposta a um estressor (o estressor no caso é o neuroticismo, não a Cannabis), o organismo libera uma cascata hormonal cujo mensageiro químico primário é a noradrenalina. É esse aumento na liberação de noradrenalina no locus coeruleus e córtex pré-frontal que levam a respostas ansiogênicas (uma vez que você convenceu o seu organismo que é perigoso utilizar Cannabis em local público já que isso é ilegal e blábláblá, e que portanto o seu organismo deve ficar vigilante e proativo). Já as respostas ansiolíticas são induzidas pelo realce serotoninérgico no núcleo dorsal da rafe e córtex pré-frontal, e ocorrem na ausência de estressores. Tendo explicado isso, voltemos a questão da dosagem. Quando você pensa em dosagem, você precisa considerar não só os exocanabinoides da Cannabis como também os endocanabinoides que o seu organismo já produz naturalmente visto que ambos vão atuar basicamente nos mesmos alvos moleculares, essencialmente os receptores canabinoides. A atividade natural do sistema endocanabinoide, por sua vez, é influenciada sobretudo por estresse e, portanto, hormônios do estresse também precisam ser considerados. Assim como níveis mais elevados de CBD estão associados com um menor risco de sintomas psicóticos e ansiogênicos, níveis de AEA já presentes no seu organismo também influenciam esses sintomas. Em resposta ao estresse, os níveis de AEA no organismo são reduzidos, deixando o usuário mais proprenso a experienciar sintomas negativos. É aquela premissa da variedade correta de Cannabis para cada caso. Um usuário com níveis elevados de AEA pode utilizar uma Cannabis rica em THC para criar um estresse saudável, ao passo que um usuário com níveis reduzidos de AEA precisa de uma Cannabis rica em CBD para reduzir/anular potenciais efeitos negativos/sintomas ansiogênicos/depressivos/psicóticos. Além disso, Ligantes agonistas (que ativam um receptor), como o THC, possuem o potencial para hiperestimular (estressar) os neuroreceptores, levando à sua dessensibilização (famosa tolerância) e à regulação decrescente transitória dos receptores canabinoides, consequentemente tendo o mesmo efeito que o bloqueio da sinalização do receptor CB1. Nesses casos, a dessensibilização/regulação decrescente dos receptores canabinoides está reduzindo as respostas ansiolíticas, deixando o organismo mais inclinado a produzir respostas ansiogênicas ao ambiente. Já o CBD, por possuir ação antagônica ao THC (previne a ativação do receptor, bloqueando o agonista), enfraquece a resposta dessensibilizadora/desreguladora do THC sozinho, podendo até mesmo nulificá-la (dependendo da proporção entre THC e CBD). 7. Ataques de Pânico Ataques de pânico são a complicação mais comum de uma "bad trip" mais intensa de Cannabis. Ataques de pânico são definidos como um período distinto de intenso medo ou desconforto no qual quatro (ou mais) dos seguintes sintomas se desenvolveram de forma abrupta e atingiram um pico dentro de 10 minutos: palpitações ou batimentos cardíacos acelerados; sudorese (transpiração); tremores; sensação de falta de ar ou sufocamento; sensação de asfixia; dor ou desconforto no peito; náusea ou desconforto abdominal; sentimento de tontura, vertigem ou desmaio; desrealização (sensação de irrealidade) ou despersonalização (se sentir separado de si mesmo); medo de perder o controle ou enlouquecer; medo de morrer; parestesias (dormência ou sensações de formigamento); calafrios ou ondas de calor. Ataques de pânico são de início agudo, e debilitação aguda (geralmente grave) pode ser seguida por um período de funcionamento psicológico residualmente debilitado. Ataques de pânico repetidos são considerados um sintoma do transtorno do pânico. O foco sobre a possibilidade de ataques de pânico futuros, hipervigilância sobre os sintomas físicos e cognições catastróficas aumentam o risco de desenvolver transtorno do pânico ou agorafobia. Aprendizagem de medo desempenha um papel importante no transtorno do pânico. Sensações interoceptivas benignas podem tornar-se preditores (estímulos condicionados) de medo imenso quando experienciados no contexto de um ataque de pânico inicial (estímulo incondicionado). O mero encontro desses estímulos condicionados em um momento posterior pode induzir ansiedade e medo, e precipitar uma nova crise de pânico. Experiências traumáticas são estímulos incondicionados que ficam emparelhados com estímulos neutros (condicionados), tal como imagens, sons, e até mesmo cheiros associados com o trauma. Consequentemente, ansiedade se torna uma resposta condicionada que é provocada pela exposição a estímulos relacionados ao trauma (p.ex a utilização da Cannabis). Extinção (enfraquecimento gradual ou eliminação) de ansiedade condicionada pode ocorrer somente quando a pessoa encontra o estimulo condicionado (os sinais associados com o trauma) na ausência de qualquer estímulo incondicionado preocupante. 8. Depressão e a Cannabis Depressão é um dos transtornos mais comuns na população em geral. Esse transtorno afeta todos os aspectos da vida humana e é caracterizado por sentimentos de tristeza, perda de interesse ou prazer, culpa, solidão, baixa autoestima, transtornos do sono ou do apetite, baixo nível de energia, e falta de concentração. Depressão é uma síndrome heterogênea que compreende numerosas doenças de causas e fisiopatologias distintas. Devido à heterogeneidade clínica e etiológica da depressão, tem sido difícil elucidar sua fisiopatologia. Uma vez que todas as teorias de depressão se aplicam a apenas alguns tipos de pacientes deprimidos, mas outros não, e visto que a fisiopatologia depressiva pode variar consideravelmente ao longo do curso da doença, o conhecimento existente atual argumenta contra uma hipótese unificada da depressão. Como consequência, tratamentos antidepressivos, incluindo abordagens psicológicas e biológicas, devem ser adaptados para pacientes individuais e estados da doença. Não é provável que depressão resulte de um único gene ou um único evento externo, mas parece ser causada por uma interação complexa entre genes e o ambiente. Até agora, um gene ou série de genes que causem depressão não foi identificado. No entanto, certos genes são claramente fatores de risco para o desenvolvimento da depressão, aumentando a probabilidade de que o estresse ambiental grave irá precipitar o aparecimento do transtorno. Assim, uma combinação de genética, estresse nos primeiros anos de vida, e estresse contínuo pode ultimamente determinar as respostas individuais ao estresse e a vulnerabilidade à depressão. Os fatores de risco para episódios depressivos mudam durante o curso da doença. O primeiro episódio depressivo costuma ser "reativo", ou seja, desencadeado por estressores psicossociais importantes, enquanto episódios subsequentes se tornam cada vez mais "endógenos", ou seja, desencadeados por estressores menores ou espontaneamente. Estudos mostram consistentemente que a influência de fatores genéticos em transtornos depressivos e de ansiedade é de cerca de 30-40%. Fatores não-genéticos, explicando os restantes 60-70% da variância na susceptibilidade são efeitos ambientais individuais específicos (incluindo interações gene-ambiente). Em relação à depressão, esses efeitos são eventos adversos principalmente na infância e estresses contínuos ou recentes devido a adversidades interpessoais, incluindo traumas de vida, baixo apoio social, problemas conjugais, e divórcio. A importância dos efeitos ambientais aumenta com a idade e explica a relativamente baixa herdabilidade de depressão em adultos. Os efeitos ambientais são transitórios, mas a contribuição para a estabilidade aumenta com a idade. Esses resultados sugerem que há um enorme potencial na prevenção da depressão por meio de intervenções psicossociais (p.ex, nas escolas, no local de trabalho). Além disso, esses resultados refletem a prática clínica de psicoterapias empiricamente validadas para tratar a depressão, incluindo psicoterapias comportamentais interpessoais, psicodinâmicas, e cognitivo-comportamentais, e sistema de psicoterapia de análise cognitivo-comportamental, todos os quais focam direta ou indiretamente em habilidades e dificuldades interpessoais. Depressão pode ser tanto normal quanto anormal e o equilíbrio da sua expressão determina o resultado/diagnóstico comportamental. Depressão pode surgir de circuitos neurais mal adaptados. Em parte, esses circuitos também estão implicados em como lidamos com o estresse, dividindo características comuns como observadas pelas comorbidades. Dados os muitas gatilhos da depressão, associações de processos comportamentais, e definições, torna-se aparente que o problema fisiopatológico é um de mau funcionamento de ambos neurosinalização química e dinâmica das vias de sinalização. Sistemas neurais que são importantes para entender a depressão incluem aqueles que suportam processamento de emoções, busca de recompensa, e regulam emoções, todos os quais são disfuncionais no transtorno. Esses sistemas incluem sistemas subcorticais envolvidos em emoções e processamento de recompensa (p.ex., amígdala, estriado ventral); regiões corticais pré-frontais mediais e cingulados anteriores envolvidos no processamento de emoções e regulação automática ou implícita de emoções; e sistemas corticais pré-frontais laterais (p.ex., córtex pré-frontal ventrolateral e córtex pré-frontal dorsolateral) envolvidos no controle cognitivo e regulação de emoções voluntárias ou que requerem esforço. Esses sistemas podem ser conceituados como uma rede pré-frontal medial-límbica, incluindo amígdala, córtex cingulado anterior, e córtex pré-frontal medial que é modulada pela neurotransmissão de serotonina, e uma rede de recompensa centrada no estriado ventral e córtices orbitofrontal e pré-frontal medial que é modulada pela dopamina. Existem, como pode agora ser esperado, diferentes tipos de depressão: transtorno depressivo maior (também conhecido como depressão unipolar), transtorno bipolar, depressão psicótica, depressão pós-parto, e transtorno afetivo sazonal. A base fisiopatológica crucial para a depressão parece ser uma depleção dos neurotransmissores serotonina, noradrenalina, ou dopamina no sistema nervoso central. A esse respeito, serotonina emerge como o principal neurotransmissor na depressão, onde serotonina está significativamente reduzida. Níveis de metabolitos de dopamina também estão consistentemente reduzidos na depressão, sugerindo diminuição do volume de dopamina. Quase todos os composto que inibem a reabsorção de monoaminas, conduzindo a um aumento da concentração de monoaminas na fenda sináptica, tem provado ser um antidepressivo clinicamente eficaz. A inibição da enzima monoamina oxidase, que induz um aumento da disponibilidade de monoaminas em neurônios pré-sinápticos, também possui efeitos antidepressivos. Quase todos os antidepressivos miram o sistema de monoaminas. Contudo, a resistência total e parcial a esses medicamentos e o atraso no início de suas ações sugerem que disfunções de sistemas de neurotransmissores monoaminérgicos encontrados na depressão representam efeitos a jusante de outras, mais primárias, anormalidades. Há muitos indícios de que o sistema endocanabinoide está envolvido na patogênese da depressão, incluindo a localização dos receptores, modulação da transmissão monoaminérgica, inibição do eixo de estresse, e promoção da neuroplasticidade no cérebro. Estudos farmacológicos e genéticos pré-clínicos de endocanabinoides na depressão também sugerem que facilitar o sistema endocanabinoide exerce respostas comportamentais antidepressivas. Ativação endógena de receptores CB1 serve como um amortecedor contra a depressão e sua eliminação ou redução em indivíduos suscetíveis pode resultar em sintomas depressivos. Evidências farmacológicas, bioquímicas, e genéticas suportam a hipótese de que um sistema endocanabinoide hipoativo, especialmente atividade reduzida dos receptores CB1, contribui para a depressão em seres humanos. Estudos demonstram que os estresses psicológicos e fisiológicos induzem mudanças nos endocanabinoides em circulação que são sensíveis às especificidades do estressor, e que a sinalização endocanabinoide é alterada de uma forma regional no cérebro em indivíduos deprimidos. Depressão acarreta na diminuição da sinalização mediada pelo receptor CB1 em regiões subcorticais e aumento da densidade de receptores CB1 no córtex pré-frontal. Diminuição subcortical da sinalização endocanabinoide é provavelmente devido à redução induzida por glicocorticoides na densidade dos receptores CB1, enquanto o aumento da densidade de receptores CB1 no córtex pré-frontal poderia ser devido à redução da sinalização serotoninérgica e poderia opor-se (ao invés de contribuir) aos efeitos do estresse crônico para produzir comportamentos depressivos. A capacidade da exposição repetida ao estresse de aumentar imediatamente a densidade de receptores CB1 no córtex pré-frontal, independentemente da idade, é consistente com vários relatórios recentes. Acredita-se que essa resposta represente uma resposta adaptativa que ajuda a limitar os efeitos do estresse sobre a excitotoxicidade, retração dendrítica, e inflamação dentro do córtex pré-frontal, bem como manter respostas de enfrentamento ao estresse ativas. Essa hipótese é consistente com os dados que indicam que a ativação de receptores CB1 no córtex pré-frontal produz efeitos ansiolíticos e antidepressivos, e promove a recuperação do estresse. Tudo isso suporta a hipótese de que o realçamento do sistema endocanabinoide é benéfico no tratamento da depressão. Realçamento do sistema endocanabinoide compartilha cada um dos mecanismos atualmente aceitos para eficácia antidepressiva. Sinalização endocanabinoide aumenta a sinalização serotoninérgica e noradrenérgica; mantém hedonia durante o estresse crônico; suprime a hiperatividade do eixo hipotalâmico-pituitário-adrenal; e aumenta a expressão do fator neurotrófico derivado do cérebro e neurogênese no hipocampo. Além disso, sinalização endocanabinoide realça a recompensa e por isso pode ser considerado um sistema "pró-hedônico". Vale ressaltar que a ação do THC pode sobrecarregar o sistema endocanabinoide, que responde por causar um "desligamento de proteção", ou regulação decrescente, de muitos receptores CB1 no cérebro. Assim, o excesso do consumo de THC sem os níveis apropriados de CBD pode ser contraprodutivo visto que o objetivo do usuário deprimido é o realçamento (desfadigamento) do sistema endocanabinoide, e não seu desligamento parcial e temporário (sobrecarga). 9. Psicose e a Cannabis A psicose é uma síndrome clínica composta por vários sintomas. Delírios, alucinações, e transtornos de pensamento podem ser considerados como características clínicas centrais. Os sintomas da psicose ocorrem em uma uma vasta gama de transtornos mentais e apresentam um elevado grau de variabilidade interindividual entre pessoas com diferentes transtornos mentais, e um elevado grau de variabilidade intraindividual ao longo do tempo. Os sintomas da psicose são geralmente incorporados no quadro clínico mais amplo do transtorno mental, que pode incluir sintomas de mania e depressão. A elucidação dos sintomas da psicose por drogas ou transtornos cerebrais indica que todas as pessoas podem experienciar sintomas de psicose. Muitas pessoas possuem alguns sintomas psicóticos leves ou fugazes e algumas pessoas possuem muitos sintomas psicóticos. Desenvolvimento de psicose é uma combinação de fatores biogenéticos e psicossociais. Fatores biogenéticos incluem genes e um histórico de doença mental na família, e levam esses indivíduos a serem mais propensos a desenvolver sintomas psicóticos em momentos de estresse. No entanto, fatores psicossociais (p.ex., pobreza, abuso e negligência infantil, família em dificuldades, vida urbana, discriminação, estupro, marginalização social, combate de guerra, e outras experiências adversas sobre a saúde mental) são mais importantes do que biogenética porque podem tanto melhorar quanto piorar o componente genético. De fato, fatores psicossociais não são meros desencadeantes de uma vulnerabilidade genética, mas fatores coparticipantes no contínuo da psicose. Especificamente, mecanismos epigenéticos medeiam os efeitos ambientais sobre a função dos genes através do ligamento e desligamento da transcrição de genes ao longo do desenvolvimento, constituindo um mecanismo para adaptações genômicas rápidas ao ambiente. Maus-tratos cedo na vida, relações familiares carregadas por conflitos, eventos de vida estressantes, e condições físicas e sociais adversas, frequentemente ocasionadas por ambientes socioeconômicos mais baixos, durante o desenvolvimento e envelhecimento podem influenciar a plasticidade estrutural e funcional do hipocampo, amígdala, e córtex pré-frontal, processos referidos coletivamente como neuroplasticidade. Por sua vez, alterações na neuroplasticidade desses sistemas cerebrais pode afetar os padrões de expressão e regulação emocional, reatividade, recuperação, e enfrentamento ao estresse, e possivelmente até mesmo a taxa de envelhecimento do corpo. Assim, o ambiente social pode moderar a expressão das influências genéticas sobre a saúde, e essas influências genéticas podem moldar a sensibilidade do indivíduo ao ambiente social. A influência de fatores sociais na psicose é significativamente mediada por sintomas não-psicóticos, particularmente sintomas de humor e outros atributos de afeto, como insônia. Sintomas psicóticos também são guiados por preconceitos de raciocínio, como tirar conclusões precipitadas e inflexibilidade das crenças, embora pouco se saiba sobre as influências sociais sobre esses preconceitos. O que está claro é que há muitas rotas para a psicose, que ela assume diversas formas, e que um número crescente de traumas e o aumento da severidade dos acontecimentos traumáticos individuais estão fortemente associados com o desenvolvimento subsequente de psicose. Crianças são cercadas por pressões da vida (estressores), e podem não desenvolver mecanismos de enfrentamento adequados. Estresse durante a infância e adolescência tem implicações para o grau de depressão e transtornos psicóticos na maturidade. Eventos estressantes levam à regressão de sinapses com a perda de espinhas sinápticas e, em alguns casos dendritos inteiros de neurônios piramidais no córtex pré-frontal, um processo que leva ao mau funcionamento das redes neurais no neocórtex. Tais estresses frequentemente mostram aumentos concomitantes na atividade do sistema hipotalâmico-pituitário-adrenal, com consequente liberação elevada de glicocorticóides como cortisol, assim como de hormônios liberadores de corticotropina de neurônios. É muito provável que sejam esses hormônios, agindo sobre os receptores neuronais e astrócitos glicocorticoides e receptores de hormônios liberadores de corticotropina, respectivamente, os responsáveis pela regressão das sinapses. O mecanismo de tal regressão envolve a perda de espinhas sinápticas, a estabilidade das quais está sob o controle direto da atividade de receptores de N-metil-d-aspartato (NMDA) nas espinhas. Glutamato ativa receptores NMDA, que, em seguida, através de vias paralelas, controlam a extensão na espinha da proteína do citoesqueleto actina F e, assim, estabilidade e crescimento das espinhas. Ambos receptores de glicocorticóides e receptores de hormônios liberadores de corticotropina nas espinhas podem modular os receptores NMDA, reduzindo a sua ativação pelo glutamato e, consequentemente, a estabilidade da espinha. Em contraste, glicocorticóides provavelmente agindo em terminais nervosos e receptores de hormônios liberadores de corticotropina em astrócitos, podem liberar glutamato, promovendo assim a ativação de receptores NMDA. A estabilidade das espinhas está sob controle duplo por glicocorticóides e hormônios liberadores de corticotropina, liberados durante o estresse para alterar a estabilidade das espinhas sinápticas, levando ao mau funcionamento de redes neurais corticais que estão envolvidas na depressão e psicoses. Receptores NMDA são uma classe de receptores de glutamato que, quando ativados, medeiam a neurotransmissão excitatória através da passagem de cátions não seletivos, incluindo Ca2+, através do canal. Eles são abundantemente e ubiquamente localizados por todo o cérebro, onde desempenham um papel-chave na plasticidade sináptica e função de memória. Eles são ativados através da ligação dos co-agonistas glutamato e glicina, em adição à exposição a uma mudança positiva no potencial da membrana ao longo da célula. No sistema nervoso central, os receptores NMDA possibilitam a permeação de cálcio na fenda pós-sináptica e regulam processos fundamentais, como plasticidade sináptica, aprendizagem, formação de memórias, e cognição. Como resultado, qualquer disfunção desses receptores nas áreas associativas do córtex podem conduzir a alterações como as observadas na esquizofrenia. A evidência mais convincente que suporta a hipótese da hipofunção dos receptores NMDA vem dos efeitos do antagonista dos receptores NMDA, fenciclidina (PCP). PCP, também conhecido como "pó de anjo", induz efeitos psicotomiméticos em indivíduos saudáveis que são semelhantes aos sintomas positivos, negativos, e cognitivos da esquizofrenia, e causa um ressurgimento desses sintomas em pacientes estáveis. A hipofunção dos receptores NMDA provoca a desregulação dopaminérgica observada nas regiões estriatais e pré-frontais de esquizofrênicos, e ambas anormalidades formam a base dos sintomas reconhecidos como esquizofrenia. A relação entre receptores de dopamina e receptores NMDA é complexa, e enquanto o fluxo de cálcio nos canais de NMDA aumenta em resposta a ativação dos receptores D1 e D2, o receptor D4 reduz a função dos receptores NMDA. Receptores NMDA podem formar complexos reguladores com receptores de dopamina D1 e D2 para controlar negativamente a sinalização de dopamina. A via glutamatérgica projetando a partir de neurônios piramidais corticais para a área tegmental ventral controla neurônios dopaminérgicos através da atividade de interneurônios GABA. Nesse circuito neural regulatório a hipofunção dos receptores NMDA causa hiperfunção dopaminérgica da via dopaminérgica mesolímbica. O sistema endocanabinoide controla a atividade dos receptores NMDA, impedindo sua hiperativação e oferecendo neuroproteção aos neurônios contra excitotoxicidade. De fato, é a própria atividade dos receptores NMDA que fornece as demandas de endocanabinoides a fim de controlar as correntes de cálcio. Portanto, um papel fisiológico do sistema endocanabinoide é manter a atividade dos receptores NMDA dentro de limites seguros, protegendo assim as células neurais de excitotoxicidade. Canabinoides opõe a função dos receptores NMDA glutamatérgicos através de vários mecanismos, tais como a redução pré-sináptica da liberação de glutamato na fenda sináptica, ou a inibição dos receptores canabinoides pós-sinápticos cujas vias de sinalização podem interferir com aquelas dos receptores NMDA. Outra possibilidade é de que canabinoides previnam aumentos do cálcio endógeno através de mecanismos associados com a inibição direta do canal dos receptores NMDA. Assim, canabinoides exógenos que atuem em um momento errado ou que exerçam uma influência inadequada sobre o sistema endocanabinoide podem causar uma regulação decrescente desproporcional da atividade NMDA (hipofunção). Em relação a associação entre os receptores CB1 e os receptores NMDA, canabinoides que regulam a função dos receptores NMDA promovem a internalização/reciclagem do receptor canabinoide para reduzir a estabilidade do receptor de glutamato através da co-internalização de subunidades NR1. Esse mecanismo desmonta o receptor de NMDA e aumenta a presença de subunidades NR1 no citosol, aumentando subsequentemente a presença de subunidades NR2 também. Na membrana celular, a associação física dos receptores NMDA-CB1 e a sua relevância funcional são dependentes da proteína HINT1. Após o desafio agonista, CB1 é co-internalizado com HINT1 e subunidades NR1 e, ao passo que a proteína HINT1 conserva sua associação com os receptores CB1, ela se dissocia das subunidades NR1. Quando os complexos CB1-HINT1 são reciclados de volta para a superfície da célula, eles rapidamente se reassociam com novas subunidades NR1 para a sua co-internalização. Conforme os receptores CB1 internalizados retornam à superfície da célula dentro de alguns minutos, a presença de canabinoides exógenos no ambiente do receptor produz reciclagem rápida e repetida de receptores CB1, o que pode causar instabilidade e interrompimento de muitos receptores NMDA. Obviamente, se canabinoides exógenos, como o THC, conduzirem esse regulamento para além dos limites fisiológicos, o número de receptores NMDA na superfície da célula diminuirá progressivamente à medida que são conduzidos para os lisossomas e metabolizado, levando a hipofunção glutamatérgica. As restrições que a atividade dos receptores CB1 impõe na função dos receptores NMDA subjazem tanto a neuroproteção quanto os efeitos negativos de canabinoides, e portanto, o abuso do consumo de THC pode levar a psicoses e circunstancialmente precipitar ou agravar sintomas da esquizofrenia. O consumo de THC é um "componente facilitador" que interage com outros fatores decisivos para precipitar a esquizofrenia e outros transtornos psicóticos, mas não é nem necessário nem suficiente para fazê-lo sozinho. Nenhum dos fatores de risco ambientais conhecidos para a psicose são suficientes por si sós para causar psicose. O consumo de Cannabis é um componente facilitador, parte de uma complexa constelação de fatores que levam à psicose. Vulnerabilidades genéticas e fatores de risco ambientais somam e/ou interagem para desencadear psicoses. Psicoses induzidas pelo consumo de Cannabis também não estão necessariamente relacionados ao uso crônico. Psicoses induzidas pela Cannabis são geralmente acompanhadas por estresse. De fato estresse é fundamental para a manifestação ou exacerbação da psicose. Estresse aumenta as concentrações de dopamina, noradrenalina, e cortisol. A ativação do receptor de NMDA e subsequente proliferação microglial é um efeito a jusante de níveis elevados de cortisol. Estresse crônico ou repetido resulta em uma elevação crônica de cortisol através do eixo hipotalâmico-pituitário-adrenal. 10. Psicoterapia Psicoterapia pode ser um serviço de saúde eficaz e eficiente para uma ampla gama de condições de saúde e saúde mental comumente experienciados. No tratamento de transtornos de humor e ansiedade, existe forte evidência para suportar a utilização de psicoterapia como um tratamento de primeira linha. Além disso, uma série de modificações de estilo de vida são promissoras como abordagens adjuvantes para intervenções psicológicas para reduzir a ansiedade, depressão, e psicose, incluindo atividade física regular, exercícios moderados, dieta saudável, relaxamento/sono adequados, interações sociais positivas, meditação, e restrição/redução de substâncias como cafeína, álcool, nicotina, e outras drogas. Terapia cognitivo-comportamental é a terapia mais comumente usada para transtornos de humor e ansiedade. Terapia cognitivo-comportamental é uma mistura de intervenções comportamentais e cognitivas guiadas por princípios de ciência aplicada. As intervenções comportamentais visam diminuir comportamentos desajustados e aumentar comportamentos adaptativos através da modificação de seus antecedentes e consequências, e através de práticas comportamentais que resultam em um novo aprendizado. As intervenções cognitivas visam modificar as cognições mal-adaptativas, autoafirmações ou crenças. As características de marca registradas da terapia cognitivo-comportamental são estratégias de intervenção focadas no problema que são derivadas das teorias de aprendizagem, assim como dos princípios da teoria cognitiva. Em contraste com a terapia cognitivo-comportamental tradicional na qual os pensamentos disfuncionais são direcionados, o objetivo da terapia cognitiva baseada em mindfulness (técnica de meditação) é ajudar as pessoas a aprender, ocasionalmente, a tomar consciência de pensamentos, sentimentos, e sensações corporais em vez de tentar modificá-las ou agir sobre elas. Uma habilidade fundamental aprendida na terapia cognitiva baseada em mindfulness é como reconhecer e desengajar de padrões autoperpetuantes de pensamento ruminativos negativos através de atenção sustentada e exercícios de mudança de atenção. Terapia cognitiva baseada em mindfulness tem como alvo o pensamento ruminativo, aumentando a conscientização e monitoramento de pensamentos. Outras técnicas de meditação com evidências de eficácia no tratamento do transtorno de humor e ansiedade incluem ioga e tai chi. Nos últimos anos, técnicas de terapia comportamental cognitiva previamente utilizadas principalmente no tratamento de transtornos de humor e ansiedade, começaram a se adaptar para uso em indivíduos com transtornos mentais mais graves. Deficiências em funções importantes devido a sintomas negativos, alguns dos quais são especialmente recalcitrantes a agentes farmacológicos, podem ser tratadas com terapia cognitivo-comportamental para melhorar as relações com a família e amigos, e sucesso no trabalho. Consistente com a teoria cognitivo-comportamental geral, teoria cognitivo-comportamental para psicose é baseada na suposição de que o sofrimento ocorre quando um indivíduo faz sentido das suas experiências de uma forma ameaçadora. Apesar de diferentes teóricos enfatizarem diferentes aspectos e estratégias, modelos cognitivos de psicose apresentam o acordo subjacente: Crenças em psicose são importantes, compreensíveis, e modificáveis. Experiências em psicose estão em um contínuo com os da população geral. E os esforços terapêuticos devem ser destinadas a reduzir o sofrimento e aumentar o bem-estar. 11. CBD Drogas de alvo único nem sempre produzem os efeitos fisiológicos desejados sobre todo o sistema biológico, mesmo que tenham regulamentado com sucesso as atividades de seus alvos designados. Isso acontece porque moléculas de drogas muitas vezes interagem com múltiplos alvos, e as interações alvo não intencionais da droga podem causar efeitos colaterais. Esse é o principal motivo que leva drogas a serem retiradas do mercado. Canabinoides, por outro lado, possuem ações multialvo, sistêmicas, e pro-homeostáticas, além de produzirem efeitos colaterais geralmente benignos. Assim, canabinoides possuem um perfil multiação que manipula não apenas um, mas muitos dos fatores causadores de doenças complexas. E, enquanto doses elevadas de THC produzem efeitos colaterais psicotrópicos, CBD não só aparenta ser bem tolerado em doses elevadas e com utilização crônica em seres humanos, como também possui o potencial para neutralizar os efeitos psicotrópicos adversos do THC. CBD altera a atividade de regiões do cérebro relacionadas com o controle do processo emocional, atenua a oxigenação de sangue na amígdala e no córtex cingulado posterior em indivíduos expostos a estímulos de medo, afeta a conectividade entre as regiões pré-frontais e subcorticais, diminui a ativação do complexo amígdala-hipocampo esquerdo e giro do cíngulo posterior esquerdo, e aumenta a neurogênese hipocampal. Em relação à psicose, CBD aumenta a ativação neuronal no córtex pré-frontal, núcleo accumbens, estriado dorsal e ventral, giro do cíngulo anterior, lobo temporal direito, hipotálamo, e núcleo dorsal da rafe. Além da regulação do próprio sistema endocanabinoide, CBD regula o estado de ansiedade/depressão/psicótico através de uma série de mecanismos independentes dos receptores canabinoides; seja através da melhoria da sinalização de adenosina, agonismo dos receptores TRPV-1 e TRPV-2, agonismo dos receptores 5-HT1A, potenciação das correntes de glicina, entre outros. Adenosina é um nucleosídeo ubíquo que atua como um neuromodulador no sistema nervoso central, controlando a excitabilidade neuronal, modulando a liberação de neurotransmissores, e regulando a função de canais de íons através de quatro subtipos de receptores acoplados à proteína G. Como um neuromodulador, adenosina pode inibir ou excitar neurônios com base em condições fisiológicas momentâneas. Assim, a sinalização de adenosina é melhor conceituada como um mecanismo de intercepção para a sinalização por outros neurotransmissores, modulando tanto a neurotransmissão excitatória quanto inibitória. É nessa capacidade que adenosina regula uma ampla gama de comportamentos, humores e emoções. Os receptores A1 e A2A são os principais subtipos envolvidos na regulação de transtornos mentais. Os receptores de adenosina A1 são expressos ubiquamente no sistema nervoso central, possuem afinidade elevada para a adenosina, e medeiam a inibição tônica da atividade neuronal. Ativação dos receptores pré-sinápticos A1 inibe a liberação de neurotransmissores excitatórios e inibitórios mediante a redução do AMP-cíclico intracelular e ativação da proteína-cinase A, enquanto a ativação dos receptores pós-sinápticos A1 regulam os canais de potássio para reduzir tanto a excitabilidade (a probabilidade de disparo), assim como a duração do potencial de ação. Já os receptores de adenosina A2A são expressos principalmente no núcleo caudado, núcleo putâmen e núcleo accumbens. Em contraste aos receptores A1, os receptores A2A são positivamente ligados a adenilato ciclase, aumentando os níveis de AMP-cíclico e exercendo influências excitatórias nos neurônios. Adenosina e agonistas dos receptores A1 e A2A são ansiolíticos/antidepressivos/antipsicóticos, enquanto antagonistas como a cafeína, são ansiogênicos/psicóticos em doses elevadas na maioria das pessoas, ou em doses moderadas em indivíduos suscetíveis. CBD inibe o transportador de adenosina, aumentando indiretamente os níveis desses neurotransmissor. O Receptor de Potencial Transitório Vanilóide do Tipo 1 (TRPV1), e o Receptor de Potencial Transitório Vanilóide do Tipo 2 (TRPV2) são sensores celulares polimodais envolvidos numa ampla variedade de processos celulares, principalmente através do aumento do cálcio celular. Receptores de Potencial Transitório servem uma variedade de funções nos sistemas nervosos periférico e central. No sistema nervoso periférico, receptores de potencial transitório respondem a estímulos de temperatura, pressão, agentes inflamatórios, e a ativação do receptor. Funções do sistema nervoso central desses receptores incluem o crescimento de neurites, sinalização do receptor, e morte celular excitotóxica resultante de estímulos nocivos. Vale ressaltar que a ativação, e dessensibilização posterior dos receptores TRPV1 e TRPV2, que estão profundamente envolvidos na transdução da dor inflamatória e crônica a nível periférico e espinhal, constituem a base de algumas das ações antihiperalgésicas do CBD. Canais TRPV2 possuem uma distribuição restrita dentro de núcleos do hipotálamo paraventricular, supraquiasmático, e supraóptico do cérebro. Essa distribuição sugere um papel para os canais TRPV2 em distúrbios do eixo hipotalâmico-pituitário-adrenal, incluindo ansiedade, depressão, e psicose. Já a interação entre CB1, TRPV1 e NO (óxido nítrico) pode regular a liberação de glutamato e modificar comportamentos defensivos em regiões relacionadas com comportamentos defensivos. Canabinoides modulam de uma maneira dupla os efeitos pró-aversivos de NO pela ativação de receptores CB1 ou TRPV1. A ativação dos receptores CB1 inibe, enquanto a ativação dos receptores TRPV1 aumenta, o comportamento de ansiedade. Ativação de canais TRPV1 faz parte de um controle regulatório de "afinação" entre receptores TRPV1 e CB1. Esse mesmo mecanismo, provavelmente através do facilitamento da liberação pré-sináptica de glutamato, está envolvido na capacidade do CBD de inverter a perturbação da inibição de pré-pulso induzida pela hipofunção dos receptores NMDA, e constituem parte das ações antidepressivas/antipsicóticas do CBD. 5-HT1A é um membro da família de receptores 5-HT, os quais são ativados pelo neurotransmissor serotonina. O receptor 5-HT1A é um importante subtipo de receptor inibitório acoplado à proteína G que existe em duas grandes populações no sistema nervoso (autoreceptores e heterorreceptores), e funcionam através do acoplamento a proteínas Gi/Go que controlam numerosas cascatas de sinalização intracelular, incluindo inibição da formação de AMP-cíclico, inativação dos canais de cálcio, e ativação dos canais de potássio. Autoreceptores 5-HT1A residem no soma e dendritos de neurônios serotoninérgicos nos núcleos da rafe, onde sua ativação hiperpolariza e reduz a taxa de disparo dessas células, e consequentemente os níveis extracelulares de serotonina em suas áreas de projeção. Em contrapartida, heterorreceptores pós-sinápticos 5-HT1A são expressos em áreas-alvo que recebem inervação serotoninérgica. Esses heterorreceptores estão localizados principalmente em neurônios piramidais e em interneurônios GABAérgicos. Eles são altamente expressos em regiões do cérebro envolvidas na regulação do humor e ansiedade, tais como o córtex pré-frontal, hipocampo, e amígdala. Efeitos ansiolíticos e antidepressivos agudos dependem sobretudo da facilitação da neurotransmissão mediada por receptores 5-HT1A em áreas-chave do cérebro ligadas a respostas defensivas, incluindo substância cinzenta periaqueductal dorsal, núcleo do leito da estria terminal, e córtex medial pré-frontal. A ativação de receptores 5-HT1A pelo CBD protege contra várias mudanças emocionais causados por estímulos estressantes através da facilitação de mecanismos envolvidos na capacidade de lidar com a situação estressante. Em relação aos seus efeitos antipsicóticos, a ativação de receptores 5-HT1A evita sintomas extrapiramidais induzidos pelo bloqueio de receptores D2 de dopamina, favorece a neurotransmissão dopaminérgica no córtex frontal, e combate os déficits de interação cognitiva e social induzidos pela hipofunção dos receptores NMDA. Glicina é um neurotransmissor inibitório no sistema nervoso central, especialmente na medula espinhal, tronco cerebral, e retina. Glicina atua como um neurotransmissor inibitório clássico nas sinapses glicinérgicas e como um modulador da excitação neuronal mediada por NMDA em sinapses glutamatérgicas. Mecanisticamente, a ligação de glicina ou D-serina influencia alostericamente o receptor de NMDA para aumentar a taxa de recuperação de dessensibilização do receptor durante a ativação sináptica. Assim, glicina e D-serina são talvez melhor vistos como definindo a tonalidade para a atividade do receptor NMDA, ao passo que o glutamato regula a atividade temporal e intensidade da resposta. Antagonistas e agonistas parciais do receptor de glicina inibem a função do complexo receptor de NMDA e evocam uma resposta ansiolítica/antidepressiva/antipsicótica. Receptores NMDA/Glicina-B da substância cinzenta periaquedutal dorsal medeiam ambos ansiedade e memórias aversivas, enquanto aqueles no colículo superior estão envolvidos com atenção e componentes visomotores do comportamento de avaliação de risco. 12. "Sativas" Vs. "Indicas" As variedades cultivadas não são encontradas na natureza como subespécies reconhecidas. O que provoca a confusão pública é a classificação de "Sativa" e "Indica" pelos breeders/seedbanks, geralmente com base nas características morfológicas do híbrido. Coincidentemente certas variedades com características morfológicas "indicas" (relativamente baixas, densamente ramificadas, folhas largas e buds densos), oriundas da Asia Central (Afeganistão, Paquistão, e Turcomenistão) possuem um perfil terpenóico rico no monoterpeno ß-Mirceno, que quando presente em quantidades elevadas produz efeitos sedativos. E, como as variedades da Ásia Central sempre foram bastante utilizadas na criação de novos híbridos, acabou que uma coisa levou a outra e hoje "indica" é sinônimo de sedação e "sativa" é sinônimo de estimulação, embora ambas pertençam à mesma subespécie (c. sativa ssp. indica). Farmacologicamente, o que importa é o quimiotipo da planta. Estudos mostram que a proporção de THC para CBD pode ser atribuída a um de três quimiotipos e que alelos BT e BD codificam alozimas que catalisam a conversão de CBG para THC e CBD, respectivamente. BT/BT - Esse quimiotipo é contraindicado para o grupo de risco (pessoas com um histórico de psicose, depressão, ansiedade ou outros transtornos mentais, bem como pessoas com problemas cardiovasculares preexistente) uma vez que produz níveis baixos de CBD (<2%) e níveis elevados de THC. BT/BD - Esse quimiotipo não é aconselhado para casos mais severos. As evidências anedóticas apontam que esse quimiotipo ajuda na maioria dos casos. No entanto, alguns usuários relatam que ainda possuem suas patologias realçadas dependendo das condições e da dosagem utilizada. BD/BD - Esse quimiotipo é o mais seguro para o grupo de risco uma vez que produz níveis não muito elevados de THC (<4%) e níveis elevados de CBD. Vale ressaltar que esse quimiotipo basicamente não produz efeitos psicomiméticos, e, portanto, seu efeito é essencialmente de relaxamento através da ação do CBD em outros mecanismos que não os receptores canabinoides. CBD continua sendo psicoativo uma vez que está afetando a sua mente, mas é ao mesmo tempo ausente dos efeitos psicomiméticos negativos associados ao THC, como ansiedade, medo, paranoia, pânico, despersonalização, dissociação, e etc. Quimitipos resultantes das sementes de variedades comercializadas: (BT/BT X BT/BT) = THC 1:0 CBD; 100% BT/BT; p.ex Serious Seeds AK-47 (BT/BT X BD/BD) = THC 1:1 CBD; 100% BT/BD; p.ex CBD Crew Critical Mass (BT/BD X BT/BD) = THC 1:1 CBD; 50% BT/BD, 25% BT/BT, 25% BD/BD; p.ex Resin Seeds Cannatonic (BT/BT X BT/BD) = THC 3:1 CBD; 50% BT/BT, 50% BT/BD; p.ex ChemDawg Sour Diesel (BD/BD X BT/BD) = THC 1:3 CBD; 50% BD/BD, 50% BT/BD; p.ex CBD Crew Yummy (BD/BD X BD/BD) = THC 0:1 CBD; 100% BD/BD; p.ex CBD Crew Therapy 13. O maléfico prensado É praxe dos usuários do fórum culpar o prensado por "bad trips" causadas por estresses psicológicos e/ou superdosagem, mas tecnicamente seu único mal é ser um produto de qualidade notavelmente inferior (geralmente cultivado com herbicidas e pesticidas, cheio de contaminantes como mofo, sujeira, excrementos de insetos, etc., e em degradação acelerada devido a prensagem e armazenamento inadequado) a um bud colhido. Ademais, como prensados possuem quantidades irrisórias de CBD, eles não são necessariamente a melhor opção terapêutica para pessoas com um histórico de psicose, depressão, ansiedade ou outros transtornos mentais, ou com problemas cardiovasculares. O medo que alguns usuários possuem de que seus prensados foram possivelmente batizados e que estão tentando viciá-los em crack é irracional. Mesclados de Cannabis e crack quando queimados exalam um cheiro de plástico queimado característico do crack. 14. Considerações Finais O fato que a grande maioria dos usuário de Cannabis são adolescentes e jovens adultos não é nenhuma coincidência visto que há um aumento da vulnerabilidade para estresses ambientais durante esse período e o papel essencial do sistema endocanabinoide tanto na regulação de processos de desenvolvimento neurológico, quanto na responsividade do eixo hipotalâmico-pituitário-adrenal ao estresse e comportamento emocional. Carência ou uma redução na sinalização endocanabinoide é provavelmente crucial para o desenvolvimento de desregulações afetivas e distorções da realidade. O que pode ser feito para remediar os efeitos do estresse crônico, bem como os processos associados com adversidade no início da vida pelos quais experiências alteram a biologia e desenvolvimento humano? Em cada fase do desenvolvimento não há um "voltar a como era antes", e um novo conjunto de possibilidades emerge que oferece oportunidades para influências epigenéticas. Intervenções não irão, portanto, "reverter" eventos de desenvolvimento, mas sim produzir mecanismos compensatórios. De fato, o desenvolvimento não termina nunca e adolescentes, adultos jovens, adultos maduros, e indivíduos idosos continuam a apresentar os resultados de experiências, incluindo oportunidades de redirecionamento de tendências pouco saudáveis através de uma variedade de intervenções. Uma das intervenções mais interessantes em modelos animais é a utilização de um "ambiente enriquecido" para reverter efeitos de separação materna no início da vida em respostas hipotalâmica-pituitária-adrenal e comportamentais, indicando a potencial influência de intervenções psicossociais após traumas de vida precoce. Intervenções para promover mecanismos compensatórios podem envolver intervenções farmacológicas (incluindo o realçamento do sistema endocanabinoide por fitocanabinoides), bem como intervenções comportamentais (ou seja, as intervenções que envolvem atividade integrada do sistema nervoso central). Intervenções comportamentais incluem terapia cognitivo-comportamental, atividade física, programas que promovam o apoio social, integração social, e desenvolvimento de significado e propósito na vida. Deve-se notar que muitas dessas intervenções que se destinam a promover a plasticidade e desacelerar o declínio que vem com a idade, tais como atividade física e interações sociais positivas que dão significado e propósito, também são úteis para promover saúde e eudaimonia (felicidade e bem-estar) independentemente de qualquer distúrbio notável e dentro da gama de comportamento e fisiologia normais.

O alcalóide responsável pela pungência da pimenta em grãos Piper nigrum, piperina, se conecta a receptores vanilóides localizados principalmente na membrana celular de neurônios aferentes primários, levando ultimamente a produção de óxido nítrico. Piperina e outros agonistas dos receptores vanilóides, como o endocanabinoide anandamida e o fitocanabinoide CBD, modulam o sistema GABAérgico (responsável por produzir efeitos ansiolíticos, anticonvulsivantes, amnésicos, sedativos, hipnóticos, euforizante e relaxante muscular). Sendo assim, piperina produz efeitos ansiolíticos através do aumento nos níveis de GABA e da inibição da sintase de óxido nítrico. Piper nigrum produz também diversos terpenos em comum com a Cannabis (p.ex pineno, cariofileno, canfeno, terpineno, limoneno, mirceno, sabineno, linalol...) e outros elementos vestigiais que podem agir sinergicamente com os componentes da Cannabis e modular assim os seus efeitos. Em algumas preparações ayurvédicas, Piper Nigrum é utilizada para aumentar a biodisponibilidade dos constituintes ativos das ervas com as quais está sendo combinada. No entanto, o mecanismo completo para a atividade biofortificadora da piperina ainda é desconhecido. Então sim, teoricamente a pimenta preta pode influenciar os efeitos da Cannabis, assim como o pode qualquer outra substância que haja sinergicamente ou que influencie os mecanismos de ação canabinoide. Agora, a outra questão aqui é a maneira bimodal com a qual canabinoides governam não so a regulação de respostas de ansiedade, como também diversos outros comportamentos, incluindo processamento motivacional, busca de novidades, exploração, locomoção, e comportamento alimentar. Eu já escrevi uma resposta a respeito desse mesmo assunto em outro tópico, então vou só quotar parte dessa resposta. Além de regular a ação do THC, CBD também exerce ações através de outros mecanismos que influenciam o estado de ansiedade, como a melhoria da sinalização de adenosina, agonismo dos canais TRPV, receptores serotoninérgicos, receptores de glicina, receptores PPAR, antagonismo dos receptores GPR55, aumento do Ca2+ intracelular, entre outros. Sendo assim, pessoas que sofrem com transtornos neuropsiquiátricos relacionados à ansiedade estão mais seguras utilizando strains ricas em CBD para compensar os processos cognitivos defeituosos de uma amígdala disfuncional.

Olá, parabéns pelo tópico. Gostaria entretanto de fazer algumas ressalvas. Sativex® não é um canabinoide sintético e sim um produto farmacêutico composto pelos fitocanabinoides THC e CBD. Apesar da padronização na composição, formulação, e dosagem, Sativex® não passa de uma tintura de Cannabis. Atualmente GRP55 não é considerado um receptor canabinoide. O que existe é uma discussão para modificar a atual nomenclatura visto que canabinoides interagem com uma gama grande de receptores que inclui não só os receptores CB1 e CB2 como também os receptors GPR55, GPR18, GPR119, TRPA1, TRPV1, outros canais de cátions (TRP), e PPARs. 'experimentar esquizofrenia' e 'níveis de esquizofrenia' deveriam ler 'experimentar sintomas esquizofrênicos' e 'níveis de sintomas esquizofrênicos" já que do modo que está acaba implicando que o desequilíbrio entre THC e CBD provoca esquizofrênia quando na realidade os efeitos colaterais psicotomiméticos do THC são transitórios e estão relacionados unicamente a dessensibilização dos receptores CB1. A antagonização do CBD reduz a dessensibilização dos receptores CB1 provocada pelo THC e consequentemente os efeitos adversos relacionados a redução transitória dos receptores CB1. Antigamente acreditava-se que endocanabinoides não eram armazenados e que eram sintetizados sob demanda, mas recentemente foi demonstrada a existência de organelas intracelulares de armazenamento e transportadores intracelulares para a AEA, assim como reservatórios intracelulares distintos têm sido sugeridos para o 2-AG. O que ainda não está claro é o mecanismo utilizado por endocanabinoides para atravessar a membrana plasmática. Diversas enzimas distintas são responsáveis pela biossíntese e degradação da AEA e do 2-AG. Além disso, endocanabinoides podem sofrer oxidação por lipoxigenase e ciclooxigenase-2, as mesmas enzimas que catalisam a cascata 'clássica' de ácido araquidônico, levando a prostanóides, leucotrienos e lipoxinas.

Sugiro as strains da CBD Crew, como mencionado no meu post inicial. Eu ter mencionado que as strains da CBD crew são mais adequadas por gerarem 50% a mais de exemplares de quimiotipo THC/CBD misto não é atrapalhar. Você ter ficado com o ego doído é que levou a essa discussão inútil. Se você relesse a discussão inútil você perceberia que em nenhum momento te ataquei pessoalmente, você que levou para o pessoal. E fica difícil colaborar quando o próprio moderador que deveria incentivar e prezar correções que nem as minhas fica defensivo e começa a insinuar que eu só estou trollando. Eu já me arrependi de ter te corrigido.

Eu não entendo porque tudo aqui tem que virar discussão. Meu argumento do quimiotipo continua válido. Eu acredito que você esteja achando que THC é dominante e CBD recessivo, em cujo caso quero reiterar para você que não é o caso. O fato de que é possível a expressão de quimiotipos THC/CBD misto reflete uma codominância entre THC e CBD. Ex. 1: Quimiotipo THC/CBD Misto (Pp) X Quimiotipo THC/CBD Misto (Pp) F1 (Cannatonic) = 25% Quimiotipo THC Dominante (PP), 25% Quimiotipo CBD Dominante (pp), e 50% Quimiotipo THC/CBD Misto (Pp) Ex. 2: Quimiotipo THC Dominante (PP) X Quimiotipo CBD Dominante (pp) F1 = 100% Quimiotipo THC/CBD Misto (Pp) Não entendo porque você busca confundir quem estiver acompanhando a discussão utilizando o entourage effect da planta para refutar a codominância entre THC e CBD. Não faz sentido algum. Eu só afirmei que é mais lógico escolher uma strain que produza 100% de exemplares de quimiotipo THC/CBD misto, como a strain do exemplo 2, e não apenas 50%.

Não entendi porque você deu a entender que eu vim gerar dúvida. Eu acredito estar somando ao te explicar que as sementes das strains que você indicou só produzem 50% de exemplares de quimiotipo THC/CBD misto. E uma vez que é esse o quimiotipo que você está recomendando a ela, seria mais sensato sugerir strains que produzam 100% de exemplares de quimiotipo THC/CBD misto. Segue a transcrição do próprio site da Resin Seeds: "If you are looking for high CBD strains, we now have Cannatonic and Dieseltonic in our collection. Both strains have a 50% chance of 1:1 CBD/THC, 25% chance of high CBD low THC and 25% chance of high THC and low CBD." Agora se você tiver algum material de referência que refute as minhas afirmações, peço por gentileza que o faça.

As strains listadas não foram estabilizadas para produzir sementes de quimiotipo THC/CBD misto. Tanto as sementes da Cannatonic como as da Juanita irão resultar em 50% dos exemplares de quimiotipo THC/CBD misto, 25% de quimiotipo THC dominante, e 25% de quimiotipo CBD dominante. Essas strains são mais recomendadas para quem está atrás de um quimiotipo CBD dominante (uma vez que esse quimiotipo estabilizado não é encontrado para comercialização). A ACDC, por exemplo, é na realidade o quimiotipo CBD dominante da Cannatonic. Para quem está atrás de sementes de quimiotipo THC/CBD misto é mais conveniente escolher variedades que foram estabilizadas para produzir 100% de exemplares de quimiotipo THC/CBD misto, como as variedades da CBD Crew.

Edited.

Como já foi apontado algumas vezes, o tópico, apesar de fixado, só está promovendo desinformação, e não é o único. Não sejam ingênuos de acreditar em tudo que é dito, especialmente quando o assunto envolve a sua saúde. A desinformação pelo fórum criou inclusive alguns mitos que são propagados continuamente. "Desmielinização é a perda da bainha de mielina que envolve os axônios, podendo afetar tanto o sistema nervoso central (SNC) quanto o sistema nervoso periférico (SNP). Patologias desmielinizantes podem ter uma etiologia genética primária (leucodistrofias) ou podem ser o efeito secundário de infecções, alterações vasculares, insultos tóxicos ou reações inflamatórias. Independentemente da causa, o resultado será a perda parcial ou total da função na área desmielinizada, dependendo da região do sistema nervoso afetada. "A ativação dos receptores CB2 resulta na modulação da resposta inflamatória, contendo um dos agentes responsáveis pelo progresso da desmielinização e da morte neuronal, a causa final dos sintomas em patologias, tais como esclerose múltipla e encefalomielite auto-imune experimental. A modulação de moléculas inflamatórias através dos receptores CB2 também pode melhorar a remielinização, estimulando a sobrevivência de precursores de oligodendrócitos e estaminais neuronais/células precursoras, e o seu desenvolvimento em oligodendrócitos maduros." "No entanto, o papel do CB2 no controle da desmielinização e no reforço da remielinização não está limitado a doenças autoimunes e não se restringe ao controle do sistema imunitário. Tanto na esclerose múltipla, na encefalomielite auto-imune experimental e em outras doenças desmielinizantes não mediadas imunitariamente, o efeito protetor dos agonistas CB2 sobre as células neurais é uma vantagem notável." "Contudo, dada a nossa compreensão atual dos receptores CB2 e da patogênese de doenças desmielinizantes mediadas imunitariamente ou não, esses receptores parecem ser de potencial interesse terapêutico." "Demyelination is the loss of the myelin sheath that surrounds axons and it may affect both the central nervous system (CNS) and peripheral nervous system (PNS). Demyelinating pathologies may have a primary genetic aetiology (leukodystrophies) or may be the secondary effect of infections, vascular alterations, toxic insults or inflammatory reactions. Regardless of the cause, the result will be the total or partial loss of function in the demyelinated area, depending on the region of the nervous system affected." "The activation of CB2 receptors results in the modulation of the inflammatory response, restraining one of the agents responsible for the progress of demyelination and neuronal death, the ultimate causes of the symptoms in pathologies such as MS and EAE. The modulation of inflammatory molecules through CB2 receptors could also enhance remyelination, stimulating the survival of oligodendrocyte precursors and neural stem/precursor cells, and their development into mature oligodendrocytes." "However, the role of CB2 in controlling demyelination and enhancing remyelination is not limited to autoimmune diseases and it is not restricted to the control of the immune system. Both in MS, EAE and other non-immune-mediated demyelinating diseases, the protective effect of CB2 agonists on neural cells is a remarkable advantage. Moreover, CB2 receptor activation may be a relevant strategy in cellular replacement." "Nevertheless, given our current understanding of CB2 receptors and the pathogenesis of immune-mediated or other demyelinating disorders, these receptors seem to be of potential therapeutic interest." Fonte

Felicitações, você sofre da síndrome de hiperemese canabinoide. Hiperemese cannabinoide é um efeito adverso relativamente raro mas significativo do uso crônico de Cannabis caracterizado por náuseas e vômitos com dor abdominal cíclica, e por banhos de água quente compulsivos para alívio dos sintomas temporários. A etiologia da síndrome de hiperemese canabinoide não é bem compreendida, e existem diversas teorias propostas na literatura. A única forma de se controlar os sintomas é cessar o uso, e qualquer retorno no consumo de Cannabis irá levar a recorrência da síndrome. Update: Eu reli o tópico e me precipitei associando o banho com a síndrome já que me dei conta que foi a segunda vez que você fumou, o que excluí qualquer chance de você sofrer dessa síndrome (que está unicamente associada ao uso crônico).

Em nenhum momento eu disse que as contribuições do Mechoulam são inúteis, e que devem ser ignoradas. O que eu disse é que você ter lido um ou outro estudo não faz de você um especialista, especialmente diante das asneiras que você afirma. Eu pedi uma PROVA, não um artigo da editora Abril. Sua afirmação continua errada e sem qualquer base científica. Segue a transcrição da análise genética de um estudo a respeito das variações quimiotaxonômicas da Cannabis provando que quimiotipos THC dominantes são mais prevalentes em subspécíes Indicas do que em subspécies Sativas. "CBD and THC appeared as distinct bands toward the bottom of starch gels stained with Fast Black K, with CBD migrating ahead of THC. CBD stained dark blue, and THC stained dark violet. A diffuse blue band that ran ahead of CBD and THC was visible for plants with high apparent levels of THCV. It is likely that these cannabinoids migrated into the gels in their carboxylated forms, which are water-soluble. The cannabinoid banding patterns were interpreted in accord with the hypothesis that a single gene with two codominant alleles controls the conversion of CBG to THC and CBD. Plants with a strong CBD band were assigned the genotype BD/BD, plants with a strong THC band were assigned the genotype BT/BT, and plants with both bands at about equal intensity were assigned the genotype BD/BT. Twenty-six percent of the 157 sample populations consisted entirely of genotype BD/BD individuals, and 29% consisted entirely of genotype BT/BT individuals. The remaining 45% consisted of a combination of genotype BD/BD, BD/BT, and/or BT/ BT individuals in various proportions. Only data for BT are reported because the frequency of BD is complementary. The mean frequency of BT ranged from 0.04 in putative C. ruderalis to 1.00 in the NLD biotype of C. indica (Table 5). It was significantly higher for the NLD biotype than for all other taxa. The mean frequency of BT was also significantly higher for the other three biotypes of C. indica than for putative C. ruderalis and the two biotypes of C. sativa, which did not differ significantly. Estimates of the mean proportion of chemotype I individuals in the C. indica biotypes ranged from 56% in the feral biotype to 100% in the NLD biotype, while in C. sativa and putative C. ruderalis the estimated mean proportion of chemotype I individuals did not exceed 1%. However, estimates for individual accessions ranged from 0 to 30% in C. sativa and from 18 to 100% in C. indica (excluding a Chinese and a Japanese hemp accession that may have been purposely selected for chemotype III fixation.)" Cannabis and Cannabis Extracts: Greater Than the Sum of Their Parts? Taming THC: potential cannabis synergy and phytocannabinoid-terpenoid entourage effects Getting High on the Endocannabinoid System Cannabis is more than simply D9-tetrahydrocannabinol Medicinal cannabis: is delta9-tetrahydrocannabinol necessary for all its effects? Cannabidiol enhances the inhibitory effects of D9-tetrahydrocannabinol on human glioblastoma cell proliferation and survival o conceito de vários canabinoides e de outros constituintes trabalhando em conjunto, de forma sinérgica, é denominado "entourage effect”. A desvincilização entre THC e CBD é unicamente política, e não baseada na eficácia médica ideal de canabinoides. Deficiências endocanabinoides diferentes refletem a necessidade de perfis canabinoides diferentes. É essa ideia de medicina personalizada que é tão difícil para a Indústria Farmacêutica igualar uma vez que é impossível competir com a diversificação natural da Cannabis. Geralmente são necessários diversos reajustes nas proporções entre THC e CBD/CBN para encontrar o perfil canabinoide mais adequado para cada caso. Pequena citação de um artigo com o relato da mãe de uma menina autista de 7 anos a respeito do assunto discutido. “Experimenting with marijuana tinctures and edibles (medibles), while also continuing to immerse their daughter in social therapy, created rapid and unprecedented improvements for the girl. They found specific profiles of CBD (Cannabidiol), THC and other cannabinoids that worked to handle different autism symptoms. If their daughter was withdrawn and uncommunicative, they gave her a high-THC medicine that pulled her out of her malaise. If their daughter was agitated and hyperactive, a CBD-dominant medicine helped most." Relato científico de um caso de autismo sugerindo benefícios do THC mesmo na ausência do CBD: Use of dronabinol (delta-9-THC) in autism: A prospective single-case-study with an early infantile autistic child Pra finalizar, te deixo uma citação do seu ídolo Mechoulam sobre a importância do sinergismo. “Biochemically active natural products, from either plant or animal origin, are in many instances accompanied by chemically related though biologically inactive constituents. Very seldom is the biological activity of the active constituent assayed together with inactive ‘entourage’ compounds. Investigations of the effect of the active component in the presence of its ‘entourage’ compounds may lead to results that differ from those observed with the active component only.”

Desinformar não contribui. Enquanto você mantiver a sua postura arrogante e não aceitar a sua ignorância, você vai continuar fazendo um desfavor a comunidade. Eu não vim tirar onda com a sua cara, e sim corrigir as falácias lançadas por você. Eu disse que a sua resposta foi ríspida porque você arrogantemente mandou o cara que estava correto no que ele disse se informar melhor, e o mais irônico é que o coitado estava tentando te conscientizar. Eu pessoalmente não dou a mínima se você acha que ler um artigo do Mechoulam te torna automaticamente especialista no sistema endocanabinoide. O mais engraçado é que você é tão cego que insiste em continuar dizendo um monte de abobrinha. Como você insiste em propagar desinformação, vou mais uma vez demonstrar a sua ignorância. Ao contrário do que você afirma, a hibridização sempre teve como objetivo criar variedades ricas em THC e pobres em CBD. Só recentemente, com o reconhecimento do valor medicinal do CBD, que variedades ricas em CBD começaram a ser almejadas. Detalhe que as subspécies se resumem a Sativa e Indica, enquanto variedades híbridas implicam o cruzamento de duas plantas sem parentesco direto, inclusive entre duas plantas da mesma subspécie. Volto a reafirmar que variedades "Indicas", mesmo aquelas não modificadas pelo Homem, não produzem níveis menores de THC do que "Sativas", e te desafio a provar o contrário. Em primeiro lugar você não tem como garantir que uma "típica Cannabis Indica" tenha níveis altos de CBD, de fato você não tem como garantir sequer que ela contenha níveis baixos de CBD. Em segundo lugar, qualquer um pode produzir um óleo com um perfil canabinoide seguro independente da disponibilidade de CBD na variedade, basta que os níveis de CBN sejam suficientemente altos para antagonizar os efeitos do THC, prevenindo assim a dessensibilização dos receptores, vide o relato do Mofs. Você disse o seguinte: E o que eu disse foi que sem o THC, CBD é menos eficaz, e em alguns casos, não produz efeito algum. Isso porque a maioria dos efeitos farmacológicos gira sim em torno do THC. CBD/CBN é essencial pois permite regular a ação do THC, prevenindo a dessensibilização dos receptores e, consequentemente os efeitos adversos de doses crônicas de THC. Eu não li o que eu queria. Na realidade adoraria não ter que ler desinformações que nem as propagadas por você uma vez que isso só atrapalha o aprendizado de outros usuários. Entretanto, diante das barbaridades afirmadas por você, não me restou outra opção a não ser esclarecer a besteirada que você disse. E em seguida, após você ficar doído que eu expus o seu pseudoexpertise, tive que vir me defender do seu ataque e te colocar de volta no seu lugar.

Não conheço o Zé Nunes, mas a sua resposta ríspida me fez vir escrever que o que ele disse está correto. Fora isso, outros usuários bastante qualificados como ThiaBo e Mofs já deram inclusive depoimentos baseados em experiências práticas. Você, por outros lado, está propagando desinformação dizendo baboseiras como, por exemplo, que variedades "Indicas" produzem menores níveis de THC, ou que na natureza só existem plantas ricas em THC ou ricas em CBD, mas nunca um meio-termo. Assim como está repudiando o fato demonstrado por diversos estudos científicos que o beta-cariofileno é agonista de certos receptores canabinoides responsáveis por produzir efeitos analgésicos, anti-inflamatórios, ansiolíticos e antidepressivos. A realidade é que sem o THC, CBD é menos eficaz, e em alguns casos, não produz efeito algum.

Peço licença ao ThiaBo para elaborar melhor a importância do CBN em genéticas pobres em CBD. CB1 (psicoatividade) THC = Agonista parcial CBD = Antagonista CBN = Agonista fraco CB2 (resposta imunológica) THC = Agonista parcial CBD = Agonista inverso CBN = Agonista fraco Enquanto um agonista provoca uma ação, um antagonista bloqueia a ação do agonista, e um agonista inverso provoca uma ação oposta à do agonista. Um agonista fraco não possui um encaixe perfeito com o receptor, e por isso precisa de diversos receptores ligados para produzir um efeito. Por ter ação agonista o THC pode causar a dessensibilização dos receptores celulares, reduzindo transitoriamente o número de receptores. No entanto, consumir CBD em conjunto ao THC enfraquece a resposta dessensibilizadora do THC sozinho, podendo até mesmo nulificá-la (dependendo da proporção entre THC e CBD). Enquanto o THC provoca uma ação, o CBD regula os efeitos do THC, prevenindo a hiperestimulação dos receptores responsáveis pelos efeitos psicoativos (CB1) e provocando respostas contra-regulatórias (CB2). CBN é importante em genéticas com pouco ou nada de CBD porque ao ser consumido em conjunto com THC, THC e CBN competem pela ocupação dos receptores, produzindo assim uma redução líquida na sua ativação. Dessa maneira CBN produz efeitos antagônicos ao THC e pode, portanto, mimetizar a função do CBD na regulação agonista.

1. O THC pode produzir efeitos psicotomiméticos transitórios que se assemelham aos sintomas da psicose em usuários sem predisposição genética ao desenvolvimento de transtornos mentais. 2. Prensado (CBN) não produz efeitos psicotomiméticos, altas concentrações de THC sim. 3. Usuários com predisposição genética para psicose são mais sensíveis não somente aos efeitos psicotomiméticos do THC no dia-a-dia, como também aos seus efeitos de melhora no humor. Usuários com transtornos mentais estão se auto-medicando, e muitas vezes acabam provocando efeitos colaterais psicotomiméticos em decorrência de produtos com uma desregulação no perfil canabinoide. 4. Uma pessoa com transtornos mentais precisa de uma rede de apoio, de compreensão e aceitação, que promova assistência não-dramática, apoio pessoal e proteção em um ambiente reconfortante, e não de comentários negativos de familiares e amigos que só servem pra convencê-lo ainda mais da sua insanidade. No sistema nervoso central, os receptores NMDA possibilitam a permeação de cálcio na fenda pós-sináptica e regulam processos fundamentais, como plasticidade sináptica, aprendizagem, formação de memórias, e cognição. Como resultado, qualquer disfunção desses receptores nas áreas associativas do córtex podem conduzir a alterações como as observados na esquizofrenia. A maior evidência disso é que potenciadores de correntes NMDA possuem o potencial de melhorar os sintomas da esquizofrenia, enquanto o enfraquecimento das atividades dos receptores NDMA mediadas por antagonistas produz sintomas psicóticos e outros sintomas associados a esquizofrenia. O sistema endocanabinoide controla a atividade dos receptores NMDA, impedindo sua hiperativação e oferecendo neuroproteção aos neurônios contra excitotoxicidade. Sendo assim, canabinoides exógenos que atuem em um momento errado ou que exerçam uma influência inadequada sobre o sistema endocanabinoide podem causar uma regulação decrescente desproporcional da atividade NMDA (hipofunção). Entre THC, CBD e CBN, o único fitocanabinoide que pode promover efeitos psicotomiméticos é o THC. THC age como agonista parcial dos receptores CB1, e como tal pode promover a internalização/reciclagem dos receptores CB1 e, consequentemente, a regulação decrescente na sua expressão. Isso, por sua vez, reduz a estabilidade dos receptores glutamatérgicos através da co-internalização de subunidades NR1, levando a diminuição progressiva no número de receptores NDMA à medida que esses são conduzidos para os lisossomas e metabolizados, resultando na sua hipofunção. A hipofunção dos receptores NMDA provoca excitação cortical, prejudicando as funções cognitivas dependentes do córtex pré-frontal através da desregulação do controle inibitório dos neurônios piramidais. Em contrapartida, a adição de CBD ao THC aumenta a expressão dos receptores CB1 visto que CBD previne a dessensibilização e regulação decrescente dos receptores CB1, evitando a hipofunção dos receptores NMDA.

Se a própria coordenadora entendeu que as alterações plásticas no sistema endocanabinoide refletem mecanismos compensatórios em resposta à neurodegeneração dopaminérgica, então é óbvio que o envolvimento do sistema endocanabinoide é positivo. O fato que ratos geneticamente deficientes do gene que codifica para o receptor CB1 são mais vulneráveis aos efeitos de toxicidade da 6-hidroxidopamina, perdendo inclusive uma quantidade maior de neurônios dopaminérgicos do que os ratos com o gene, evidencia o papel neuroprotetor do receptor CB1. Agora, se a estratégia compensatória falha e a neurodegeneração continua é provavelmente devido a deficiência ou desregulação endocanabinoide no conferimento de neuroproteção pelo seu envolvimento direto nas vias pró sobrevivência e no controle da neurogênese. A segunda etapa da pesquisa me parece inútil uma vez que aparentemente as implicações da dosagem canabinoide foram ignoradas. Em concentrações fisiológicas, canabinoides aumentam a estabilidade e integridade lisossomal, mas concentrações elevadas de THC aumentam efetivamente a permeabilidade lisossomal. Além do mais, estudos realizados a uma década atrás já demonstraram que tanto o THC (agonista) como o CBD (antagonista) exercem efeitos neuroprotetores independentes dos receptores na neurodegeneração induzida pela 6-hidroxidopamina. O ideal é que exista um equilíbrio sinérgico entre agonista e antagonista. Se canabinoides não podem modular a sua própria ação, como irão regular a sobrevivência de neurônios? edit: A pesquisa publicada pela PLoS One é o que a coordenadora chama de primeira etapa, e não possui nenhuma afirmação controversa. edit 2: A segunda etapa da pesquisa também não é controversa uma vez que os autores reconhecem as implicações que a dosagem e outras variáveis possuem nos efeitos neuroprotetores. Sendo assim, a escolha dos pesquisadores pela ativação aguda dos receptores CB1 reflete unicamente a deficiência/desregulação do sistema endocanabinoide na Doença de Parkinson, e não o potencial farmacológico de fitocanabinoides no seu tratamento. O problema é que a matéria omite dados importantes dos estudos. edit 3: Não faço a mínima ideia sobre o que são as divagações do rapaz no post seguinte já que até mesmo meu horóscopo do dia faz mais sentido do que o que foi dito. edit 4: Antes de ser editado algumas vezes, o post seguinte ao meu que dizia entre outras coisas que o uso de Cannabis queima (mata) neurônios, e não contribui no tratamento da Doença de Parkinson. edit 5 (resposta ao post abaixo, citado acima): O stress físico somado a agentes químicos (também é stress físico) não transmitem Parkinson, como alegado. O que estressores crônicos (tanto estressores físicos quanto psicológicos) causam é o esgotamento da modulação endocanabinoide, reduzindo a capacidade do organismo de se adaptar favoravelmente ao estressor. E isso, por sua vez, leva à neurodegeneração assim como à adaptações patológicas. edit 6 (resposta ao post abaixo, citado acima): Uma vez que serotonina possui um efeito inibitório na liberação de dopamina do estriado, a redução na atividade serotononinérgica na Doença de Parkinson provavelmente reflete um mecanismo compensatório para a redução da disponibilidade de dopamina. Já que a suplementação de L-Dopa (precursor da dopamina) aumenta os níveis de dopamina, é natural que a suplementação de precursores de serotonina também aumente a produção de serotonina. O problema é que neurônios serotoninérgicos possuem também a capacidade para armazenar e liberar dopamina sintetizada a partir de L-Dopa administrada sistemicamente, e devido a falta de controle de feedback autoregulatório, a dopamina liberada a partir dos terminais de serotonina resultam em oscilações excessivas nos níveis de dopamina extracelular. Embora a suplementação de L-Triptofano (precursor da serotonina) harmonize a tonalidade serotoninérgica, modulando assim a liberação de falsos neurotransmissores de neurônios serotoninérgicos, ela também está associada com a piora dos efeitos terapêuticos da L-DOPA. Isso faz dos neurônios serotoninérgicos um difícil alvo para aliviar a discinesia sem perturbar a resposta terapêutica da L-Dopa. Em contrapartida, a suplementação canabinoide inibe a expressão da discinesia induzida pela L-Dopa ao mesmo tempo que facilitando a sua eficácia, reduzindo a dose necessária para produzir resultados terapêuticos. Uma vez que a ativação dos receptores dopaminérgico pela L-Dopa estimula a liberação de anandamida do gânglio basal, e visto que a exposição a 6-hidroxidopamina esgota anandamida em parte do corpo estriado, tornando falha a liberação de anandamida nos gânglios basais, não é nenhuma surpresa que a suplementação fitocanabinoide seja eficaz em reduzir os efeitos colaterais discinéticos da L-Dopa. Além do mais, canabinoides retardam a progressão da doença através de inúmeras propriedades neuroprotetoras ao mesmo tempo que aliviando os tremores, a rigidez, e a lentidão de movimentos. Geralmente o maior desafio para usuários de Cannabis com Parkinson é encontrar um produto com um perfil canabinoide adequado já que ao mesmo tempo que você necessita de CBD para regular o THC e inibir a hiperestimulação dos receptores CB1, você não quer que os níveis de CBD sejam suficientemente altos para, através da ativação de receptores vanilóides, mascarar os efeitos antidiscinéticos produzido pela ativação dos receptores CB1 pelo THC. edit 7 (resposta ao post abaixo, citado acima): Ah sim, acho que agora entendi o que quis dizer sobre a regeneração. Você tinha dado a entender que a Cannabis provoca a queima dos neurônios e que isso, por sua vez, estimula a regeneração neuronal. Seu texto inicial estava extremamente confuso e ambíguo.

Emoções negativas como ansiedade e medo alertam o organismo contra estímulos potencialmente perigosos ou nocivos. No entanto, quando a resposta à ansiedade e ao medo são desproporcionais em intensidade, crônicas, irreversíveis e/ou não estão associadas a nenhum risco real, ela pode prejudicar as funções físicas e psicológicas. Tais reações exageradas podem ser sintomas de transtornos neuropsiquiátricos relacionados à ansiedade, como ansiedade generalizada, fobia e transtorno de stress pós-traumático. A etiologia (causa) da ansiedade é considerada multifatorial, com uma interação de fatores neurobiológicos, psicológicos e ambientais. O primeiro ataque de pânico deixou certas áreas do seu sistema nervoso sensibilizadas, condicionando o seu organismo a aprender a prever novos eventos "aversivos" futuros. Esse aprendizado mal-adaptativo gera processos cognitivos defeituosos, aumentando a probabilidade de sentimentos gerais de ansiedade assim como de futuros ataques de pânico, onde até mesmo atividades normalmente não ameaçadoras podem desencadear crises de ansiedade. A área do sistema nervoso mais afetada por essa adaptação patológica é a amígdala, que está envolvida na detecção de estímulos biologicamente importantes (p.ex ameaças), e em motivar mudanças fisiológicas, comportamentais e cognitivas para responder a ameaça detectada. O medo é geralmente definido como a resposta defensiva do organismo que motiva a detecção, escape, e evitamento de possíveis fontes de perigo, e é uma reação a eventos atuais. Já ansiedade é uma preocupação com eventos futuros. Quando os sentimentos de medo e ansiedade surgem, e você "alimenta" esses sentimentos preocupando-se com a sua presença (stress psicológico), eles tendem a ganhar força já que você está convencendo o seu organismo que você está realmente em perigo, e que portanto o seu organismo deve ficar vigilante e proativo. Mas se você aceitar esses sentimentos iniciais de medo e ansiedade como um falso alarme, e convencer o seu organismo que não há qualquer perigo iminente, mais cedo ou mais tarde o sentimento vai passar. Em outras palavras, se você carrega a convicção de que o medo e a ansiedade são perigosos, a experiência de medo e ansiedade podem ser potenciadas uma vez que a regulação das emoções pode tanto aumentar como diminuir os sentimentos de medo e ansiedade, dependendo da estratégia empregada. Neuroquimicamente, transtornos psiquiátricos se refletem essencialmente em uma desregulação entre os mecanismos excitatórios e inibitórios do organismo. Endocanabinoides controlam a regulação da excitabilidade neuronal, assim como a transmissão de neurotransmissores, especialmente através da supressão da inibição/excitação induzida pela despolarização. O sistema endocanabinoide é um dos principais sistemas neuromoduladores envolvidos no controle da homeostase emocional e na capacidade de resposta ao stress. Aquisição e armazenamento de memórias aversivas é um dos princípios básicos do sistema nervoso central em todo o reino animal. Na ausência de reforço, a resposta comportamental resultante irá diminuir gradualmente até ser finalmente extinta. Endocanabinoides facilitam a extinção de memórias aversivas através de seus efeitos inibidores seletivos em redes inibitórias locais na amígdala, assim como promovem a neurogênese. O estado de ansiedade pode ser alterado por canabinoides de forma bimodal, o que implica uma ativação de diferentes subconjuntos de neurônios dependentes das condições e da dosagem. A ativação de receptores canabinoides nos terminais GABAérgicos medeiam a reação ansiogênica (que produz ansiedade), limitando a liberação do neurotransmissor inibitório GABA a um estímulo. Enquanto que a ativação de receptores canabinoides nos terminais glutamatérgicos medeiam a reação ansiolítica (que reduz a ansiedade), inibindo a excitação excessiva a um estímulo. Além da regulação dos sistemas GABAérgico e glutamatérgico, o sistema endocanabinoide utiliza também a sinalização monoaminérgica (serotonina, dopamina, adrenalina e noradrenalina) no controle de comportamentos relacionados a ansiedade. O aumento/declínio da transmissão monoaminérgica também está relacionado tanto com respostas ansiolíticas quanto com respostas ansiogênicas, dependendo dos neuroreceptores afetados. Uma pequena mudança no ambiente pode recrutar novos neurônios ao circuito dependente da situação, mudando a partilha, localização e natureza neuroquímica das sinapses canabinoides controladas que foram ativadas. Assim, cada efeito dos canabinoides é específico para determinada situação. Ou seja, o sistema endocanabinoide é fortemente dependente das condições ambientais, e é essa resposta emocional ao ambiente que geralmente vai definir se a "brisa" vai ser positiva ou negativa. É bastante comum usuários experienciarem "bad trips" quando utilizando a Cannabis em ambientes mais públicos porque é uma atividade que estressa muita gente. Em resposta a um estressor (o estressor no caso é o neuroticismo, não a Cannabis), o organismo libera uma cascata hormonal cujo mensageiro químico primário é a noradrenalina. É esse aumento na liberação de noradrenalina no lócus coeruleus e córtex pré-frontal que levam a respostas ansiogênicas (uma vez que você convenceu o seu organismo que é perigoso utilizar Cannabis em local público uma vez que isso é ilegal e blábláblá, e que portanto o seu organismo deve ficar vigilante e proativo). Já as respostas ansiolíticas são induzidas pelo realce serotoninérgico no núcleo dorsal da rafe e córtex pré-frontal, e ocorrem na ausência de estressores. Tendo explicado isso, voltemos a questão da dosagem. Ligantes agonistas (que ativam um receptor), como o THC, possuem o potencial para hiperestimular (estressar) os neuroreceptores, levando à sua dessensibilização (famosa tolerância). Nesses casos, a dessensibilização dos receptores endocanabinoides está reduzindo as respostas ansiolíticas, deixando o organismo mais inclinado a produzir respostas ansiogênicas ao ambiente. Já o CBD, por possuir ação antagônica ao THC (previne a ativação do receptor, bloqueando o agonista), enfraquece a resposta dessensibilizadora do THC sozinho, podendo até mesmo nulificá-la (dependendo da proporção entre THC e CBD). Vale ressaltar que a presença de CBD não altera os efeitos do THC, apenas minimiza a inconveniente tolerância.

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