William Bonner

REVISÃO Efeitos cerebrais da maconha – resultados dos estudos de neuroimagem Brain effects of cannabis – neuroimaging findings José Alexandre CrippaI; Acioly L T LacerdaII; Edson AmaroIII; Geraldo Busatto FilhoIV; Antonio Waldo ZuardiI; Rodrigo A BressanII IDepartamento de Neurologia, Psiquiatria e Psicologia Médica, Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo, Brasil IIDepartamento de Psiquiatria da Faculdade de Medicina da Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), Brasil IIIDepartamento de Radiologia, Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, Brasil IVDepartamento de Psiquiatria, Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, Brasil RESUMO A maconha é a droga ilícita mais utilizada. Apesar disto, apenas um pequeno número de estudos investigaram as conseqüências neurotóxicas de longo prazo do uso de cannabis. As técnicas de neuroimagem se constituem em poderosos instrumentos para investigar alterações neuroanatômicas e neurofuncionais e suas correlações clínicas e neuropsicológicas. Uma revisão computadorizada da literatura foi conduzida nos indexadores MEDLINE e PsycLIT entre 1966 e novembro de 2004 com os termos 'cannabis', 'marijuana', 'neuroimaging', 'magnetic resonance', 'computed tomography', 'positron emission tomography', 'single photon emission computed tomography", 'SPET', 'MRI' e 'CT'. Estudos de neuroimagem estrutural apresentam resultados conflitantes, com a maioria dos estudos não relatando atrofia cerebral ou alterações volumétricas regionais. Contudo, há uma pequena evidência de que usuários de longo prazo que iniciaram um uso regular no início da adolescência apresentam atrofia cerebral assim como redução na substância cinzenta. Estudos de neuroimagem funcional relatam aumento na atividade neural em regiões que podem estar relacionadas com intoxicação por cannabis e alteração do humor (lobos frontais mesial e orbital) e redução na atividade de regiões relacionadas com funções cognitivas prejudicadas durante a intoxicação aguda. A questão crucial se efeitos neurotóxicos residuais ocorrem após o uso prolongado e regular de maconha permanece obscura, não existindo até então estudo endereçando esta questão diretamente. Estudos de neuroimagem com melhores desenhos, combinados com avaliação cognitiva, podem ser elucidativos neste aspecto. Descritores: Cannabis; Canabinóides; Imagem por ressonância magnética; Tomografia computadorizada de emissão por fóton único; Tomografia computadorizada de emissão; Abuso de maconha -------------------------------------------------------------------------------- ABSTRACT Cannabis is the most widely used illicit drug. Despite this, only a small number of studies have investigated the long-term neurotoxic consequences of cannabis use. Structural and functional neuroimaging techniques are powerful research tools to investigate possible cannabis-induced pathophysiological changes. A computer literature review was conducted in the MEDLINE and PsycLIT databases between 1966 and November of 2004 with the search terms 'cannabis', 'marijuana', 'neuroimaging', 'magnetic resonance', 'computed tomography', 'positron emission tomography', 'single photon emission computed tomography", 'SPET', 'MRI' and 'CT'. Structural neuroimaging studies have yielded conflicting results. Most studies report no evidence of cerebral atrophy or regional changes in tissue volumes, and one study suggested that long-term users who started regular use on early adolescence have cerebral atrophy as well as reduction in gray matter. However, several methodological shortcomings limit the interpretation of these results.Functional neuroimaging studies have reported increases in neural activity in regions that may be related with cannabis intoxication or mood-change effects (orbital and mesial frontal lobes, insula, and anterior cingulate) and decreases in activity of regions related with cognitive functions impaired during acute intoxication.The important question whether residual neurotoxic effects occur after prolonged and regular use of cannabis remains unclear, with no study addressing this question directly. Better designed neuroimaging studies, combined with cognitive evaluation, may be elucidative on this issue. Keywords: Cannabis; Cannabinoids; Magnetic resonance imaging; Tomography, emission-computed, single-photon; Tomography, emission-computed; Marijuana abuse -------------------------------------------------------------------------------- Introdução Apesar de ser utilizada há séculos para fins recreacionais e medicinais e ser amplamente consumida em todo o mundo, nenhuma droga de abuso provoca mais controvérsia do que a cannabis sativa (cannabis). A sua prevalência de uso fica somente atrás do consumo de álcool e de cigarros, constituindo-se assim na droga ilícita mais utilizada no mundo.1 A cannabis pode produzir vários efeitos subjetivos em humanos: euforia, disforia, sedação, alteração da percepção do tempo, aumento da interferência na atenção seletiva e no tempo de reação, alteração nas funções sensoriais, prejuízo do controle motor, do aprendizado e prejuízo transitório na memória de curto prazo,2 além de efeitos neurovegetativos como boca seca, taquicardia e hipotensão postural.3 Efeitos adversos incluem crises de ansiedade, ataques de pânico e exacerbação de sintomas psicóticos existentes. A planta cannabis sativa possui mais de 400 componentes, sendo que aproximadamente 60 deles são componentes canabinóides. O principal constituinte psicoativo da cannabis é o D9-tetrahidrocanabinol (D9-THC), isolado pela primeira vez na década de 60. Sua influência no cérebro é complexa, dose-dependente e parece ser o componente responsável pela indução de sintomas psicóticos em sujeitos vulneráveis, o que é compatível com o efeito de aumentar o efluxo pré-sináptico de dopamina no córtex pré-frontal medial.4-6 Nos últimos anos, ocorreu um aumento de interesse acerca do uso terapêutico do D9-THC, tendo sido demonstradas diversas utilidades clínicas, como, por exemplo, para o tratamento da dor, náusea e vômito causados por quimioterapia, perda de apetite em pacientes com AIDS, distúrbios do movimento, glaucoma e doenças cardiovasculares.7 O D9-THC atua no sistema canabinóide do cérebro, que parece ser modulado por "canabinóides endógenos".8 Os endocanabinóides atuam por meio de dois receptores recentemente descobertos: CB1 – com distribuição no sistema nervoso central5 e CB2 – com distribuição periférica.9 Consistente com os efeitos canabinóides, os receptores CB1 estão densamente distribuídos na pars reticulata da substância negra, cerebelo, hipocampo, estriado10 e córtex frontal.11 Estes receptores estão localizados principalmente na pré-sinapse e influenciam diferentes neurotransmissores tais como GABA, glutamato, noradrenalina, serotonina e dopamina, assim potencializando as suas ações. Esta ação pode influenciar a cognição, percepção, funcionamento motor, apetite, sono, neuroproteção, neurodesenvolvimento e liberação hormonal.12-13 A descoberta de receptores canabinóides e de seus ligantes endógenos tornou possível postular a existência de um sistema canabinóide neuromodulatório.14-15 O advento da neuroimagem ofereceu um poderoso instrumento para o estudo direto in-vivo dos efeitos da cannabis na estrutura e funcionamento cerebral, expandindo o nosso conhecimento em relação aos canabinóides. Dessa forma, o objetivo do presente artigo é revisar estes estudos realizados até aqui que usaram técnicas de neuroimagem para tentar identificar os efeitos cerebrais agudos e crônicos da exposição à cannabis no homem. Uma revisão computadorizada da literatura foi conduzida utilizando-se os indexadores MEDLINE e PsycLIT entre 1966 e novembro de 2004, com os termos 'cannabis', 'marijuana', 'neuroimaging', 'magnetic resonance', 'computed tomography', 'positron emission tomography', 'single photon emission computed tomography", 'SPET', 'MRI' e 'CT'. Os artigos originais resultantes da busca acima foram então revisados para referências adicionais. Foram considerados de interesse primário todos os artigos que reportaram estudos que utilizaram a técnica de neuroimagem para avaliar os efeitos centrais da cannabis. Neuroimagem estrutural Em 1971, Campbell et al16 detectaram atrofia cortical em exames de pneumoencefalografia, com base em medidas dos ventrículos laterais e do terceiro ventrículo em 10 usuários crônicos de cannabis. Entreta nto, as conclusões deste estudo foram criticadas, uma vez que os pacientes incluídos apresentavam história de abuso de várias outras drogas, trauma craniano e epilepsia, e pelo fato da técnica de mensuração ventricular não ter sido considerada confiável. Além disto, estes achados não puderam ser reproduzidos em estudos posteriores por meio das técnicas de Tomografia Computadorizada (TC) e Ressonância Magnética estrutural (RMe). Embora na literatura médica existam alguns relatos isolados17-19 de infarto associado ao uso agudo de maconha (que será objeto de futura revisão), existem até aqui apenas sete estudos examinando mudanças estruturais como conseqüência da exposição crônica à maconha, usando técnicas de neuroimagem mais apuradas e não-invasivas. Três destes estudos utilizaram TC para obter imagens cerebrais e os outros quatro foram conduzidos por meio da metodologia mais moderna de RM. 1. Tomografia computadorizada Co et al20 estudaram 12 usuários crônicos "pesados" de cannabis e os compararam com 34 sujeitos saudáveis. Os usuários haviam usado maconha por pelo menos cinco anos na quantidade de cinco cigarros/dia. A maioria também havia consumido várias outras drogas, como LSD. Diferentemente do estudo de Campbell et al,16 os autores não observaram evidência de atrofia cerebral. Este achado também foi obtido por Kuehnle et al21 que avaliaram 19 usuários crônicos de maconha, todos do sexo masculino. Eles haviam fumado cannabis em uma média de 25-62 cigarros/mês no ano anterior ao da aquisição das imagens. Nenhuma evidência de mudança atrófica em termos de alargamento ventricular ou dos espaços subaracnóides foi encontrada neste estudo. Posteriormente, Hannerz, Hindmarsh22 investigaram 12 sujeitos e o mesmo número de não-usuários por meio de TC e exame neurológico. Os usuários haviam fumado uma média de mais do que 1 g de maconha/dia por entre 6-20 anos. Apesar da maioria também ter usado várias outras drogas, particularmente LSD e álcool, apenas um sujeito com história de alcoolismo apresentou funcionamento anormal nos testes clínicos e alteração tomográfica. 2. Ressonância magnética O avanço das tecnologias de neuroimagem e nos métodos de análise de imagem tem proporcionado aumento na sensibilidade para mensuração global e regional da substância branca e cinzenta cerebral. Apesar disto, apenas quatro estudos de neuroimagem estrutural em usuários "pesados" de cannabis foram conduzidos usando RM. Block et al23 examinaram 18 usuários freqüentes de maconha em comparação com 13 não-usuários emparelhados quanto às várias características demográficas. Diferentemente da maioria dos estudos com TC, nenhum dos sujeitos apresentava história de dependência de álcool ou qualquer outra droga ilícita. Consistente com os estudos prévios com TC, não foi observado anormalidade neuroestrutural, atrofia cerebral ou mudanças globais ou regionais nos volumes dos tecidos nos usuários de maconha. De modo surpreendente, entretanto, os volumes ventriculares nos usuários eram menores do que nos controles. A relação entre o uso de cannabis, funcionamento e morfologia cerebral foi também estudada em 57 usuários crônicos da droga (32 homens e 25 mulheres).24 Os autores avaliaram as medidas dos volumes cerebrais (cérebro total, volumes dos ventrículos laterais e substância branca e cinzenta). A análise indicou que os sujeitos que começaram a usar maconha durante o início da adolescência – antes dos 17 anos de idade –, comparados com aqueles que começaram depois, apresentavam menor porcentagem de substância cinzenta cortical, com maior diferença nos lobos frontais. Adicionalmente, os usuários que iniciaram o uso precocemente tinham maior porcentagem de substância branca cerebral. Estes achados não se relacionaram significantemente com a duração de uso. Os autores lançaram a hipótese de que essas diferenças seriam devidas aos efeitos da maconha nos hormônios gonadais e de pituitária, e seus efeitos no desenvolvimento do cérebro. Também foi especulado um possível efeito neurotóxico da cannabis no tecido cerebral. Ward et al25 examinaram 15 usuários "pesados" de maconha que foram comparados a um grupo de voluntários saudáveis que não apresentavam história presente ou pregressa de transtorno relacionado a substâncias. Usando procedimento de análise automático baseado em estimativa de volume, houve tendência para menor volume cerebelar bilateralmente nos usuários de cannabis. Entretanto, quando os autores reanalisaram os dados por meio de protocolo de segmentação manual com traçado de regiões de interesse, as diferenças nos volumes não alcançaram significância estatística. Os resultados deste estudo foram apresentados no Summer Meeting of the British Association for Psychopharmacology (BAP), em 2002, em Harrogate, UK.25 Sabe-se que na Europa e Estados Unidos a prevalência de consumo de maconha é muito alta entre pacientes com esquizofrenia26 e que esta droga pode estar relacionada a aumento no risco de desenvolvimento de transtornos psicóticos.27 Dessa forma, mais recentemente, Cahn et al28 avaliaram os volumes de diferentes estruturas cerebrais em 27 pacientes no primeiro episódio de esquizofrenia e com diagnóstico co-mórbido de abuso ou dependência de cannabis. Estes foram comparados a 20 pacientes com esquizofrenia também em primeiro episódio de psicose que nunca haviam usado esta droga. Não foram encontradas diferenças de volume entre os grupos para o volume total do cérebro, substância branca e substância cinzenta, cerebelo, ventrículos laterais e terceiro ventrículo. Entretanto, de modo inesperado, os pacientes que nunca haviam usado cannabis apresentaram ventrículo lateral esquerdo maior do que o direito, o que não ocorreu entre os que usaram maconha. Os autores consideraram improvável que esta redução na assimetria ventricular nos esquizofrênicos usuários fosse induzida diretamente pela cannabis, ou que a droga tivesse seu efeito patológico sobre apenas um dos ventrículos. Neuroimagem funcional As técnicas de neuroimagem funcional são importantes em relação ao uso de cannabis, uma vez que esta droga induz mudanças comportamentais que provavelmente estão relacionadas a alterações na função cerebral. As técnicas de PET e SPECT permitem o mapeamento do fluxo sangüíneo ou do metabolismo de glicose no cérebro. Estes índices estão intimamente ligados ao funcionamento cerebral e, por isso, podem ajudar a identificar as áreas cerebrais responsáveis pelas mudanças comportamentais associadas com a intoxicação induzida pela cannabis.29 A maioria desses trabalhos, realizados até aqui, deriva de estudos voltados para a exposição aguda. Entretanto, alguns autores avaliaram a atividade cerebral de usuários crônicos e compararam os resultados com o de controles saudáveis.30 Do mesmo modo, a maior parte dos trabalhos de neuroimagem funcional investigou o metabolismo ou o fluxo sangüíneo cerebral regional (FSCr) durante a condição de "repouso" e não durante realização de determinada função cognitiva. 1. Efeitos agudos 1) SPECT No primeiro estudo que avaliou os efeitos agudos da cannabis no fluxo sanguíneo cerebral (FSC) em humanos, Mathew et al31 usaram o marcador 133Xenônio em usuários regulares e ocasionais de cannabis, antes e após fumar um cigarro de maconha com alto conteúdo de D9-THC e um cigarro placebo. O FSC também foi medido duas vezes em condições de "repouso" em um grupo controle de não usuários. Após o uso de cannabis, o FSC diminuiu nos usuários inexperientes, mas aumentou nos fumantes regulares, quando comparado ao grupo controle. Nos dois grupos de usuários, as mudanças do FSC após a administração do placebo foram similares àquelas associadas com a inalação de maconha. Entretanto, a redução do FSC induzida pela droga no grupo de usuários ocasionais foi significantemente maior do que a associada com o placebo. Não ocorreram diferenças estatisticamente significativas entre o aumento do FSC observado após o placebo ou a marijuana nos sujeitos experientes. Os autores sugeriram que estas diferenças foram resultantes da hiperatividade simpática observada nos fumantes inexperientes, ou devidas ao curto período de abstinência (12 h) nos usuários crônicos. Em um desenho mais completo, o mesmo grupo avaliou o FSCr de usuários infreqüentes de cannabis, antes e três vezes após fumar cigarros de maconha com duas doses diferentes e placebo.32 Os autores verificaram que a inalação da cannabis associou-se com o aumento global do FSCr, maior nas regiões frontais e no hemisfério direito. Verificou-se também uma correlação significativa entre o aumento do FSC em ambos os hemisférios e sensação subjetiva de intoxicação, níveis plasmáticos de D9-THC e freqüência cardíaca. Usando um período maior de abstinência (duas semanas) e com maior número de sujeitos, Mathew e Wilson33 avaliaram novamente o FSCr de usuários regulares de cannabis. Durante as três visitas ao laboratório, os sujeitos fumaram cigarros de maconha de baixa e alta potência e um cigarro placebo, em um procedimento duplo-cego. Os autores observaram que as mudanças nas regiões frontal e temporal, particularmente no lado direito, relacionaram-se com o padrão de mudanças psicológicas (sentimento de intoxicação, despersonalização, desintegração temporal e confusão). Ambas as doses de cannabis aumentaram significativamente o FSCr, de modo mais marcante na porção anterior do cérebro. Sugeriu-se que estes achados anteriores eram devidos a mudanças vasculares induzidas pela droga e não a uma alteração de funções cerebrais específicas. Dessa forma, Mathew et al34 mediram as mudanças na velocidade do fluxo sangüíneo na artéria cerebral média (ACM). Eles estudaram sujeitos saudáveis, antes, durante e uma hora após fumar um cigarro de maconha ou de placebo, em duas ocasiões diferentes. A administração aguda da droga também aumentou a velocidade sangüínea na ACM. Entretanto, este achado seguiu diferente curso de tempo das mudanças na freqüência cardíaca também causadas pela cannabis. Do mesmo modo, a inalação da droga não se associou com mudanças na pressão sangüínea ou com o aumento da produção de dióxido de carbono. Assim, os autores concluíram que a elevação da velocidade da ACM é uma alteração de funções cerebrais específicas e não reflexo de mudanças vasculares induzidas pela cannabis. 2) PET Os estudos de FSCr realizados por meio de SPECT após inalação de Xe, eram limitados por fornecer apenas informação sobre o fluxo cortical de repouso (traçadores mais recentes de SPECT, como o HMPAO, permitem a avaliação de estruturas subcorticais) e pela técnica apresentar menor resolução espacial. Os estudos usando PET proporcionam melhor resolução espacial e possibilitaram a avaliação do FSCr e do metabolismo de glicose em estruturas subcorticais. No primeiro estudo que usou a técnica de PET e cannabis, Volkow et al (1991) investigaram os efeitos da administração aguda de D9-THC sobre o metabolismo regional cerebral de glicose em oito usuários ocasionais. Os autores observaram um amplo padrão de mudanças no metabolismo cerebral de glicose induzido pelo D9-THC, com alguns sujeitos apresentando redução (3), outros aumento (3) ou nenhuma mudança (2). Entretanto, todos os sujeitos apresentaram aumento (mais que 12% do basal) no metabolismo normalizado no cerebelo após a administração do D9-THC, que se correlacionou com a sensação subjetiva de intoxicação e com o nível plasmático desta substância. Esses efeitos metabólicos cerebelares decorrentes da administração do D9-THC são consistentes com a alta densidade de receptores canabinóides conhecidamente localizados nesta área.35 Posteriormente, o mesmo grupo avaliou o metabolismo cerebral de glicose por meio de PET em usuários crônicos de cannabis e em controles saudáveis antes e durante a intoxicação aguda pela droga.36 Todos os sujeitos apresentaram aumentos significativos do metabolismo no córtex pré-frontal, frontal bilateral, temporal direito e cerebelo. O metabolismo, nesta última região, correlacionou-se com o sentimento subjetivo de intoxicação – em concordância com o estudo anterior –, porém, não se associou com a concentração plasmática do D9-THC. Os usuários crônicos demonstraram significantemente maiores aumentos no córtex pré-frontal, orbitofrontal e gânglios da base, enquanto que os controles demonstraram redução nestas duas últimas regiões. Os autores interpretaram que a ativação no córtex pré-frontal e nos gânglios da base induzida pelo D9-THC nos usuários regulares é similar àquela encontrada em usuários de cocaína, alcoólatras e em pacientes com transtorno obsessivo-compulsivo (TOC). Assim, postulou-se que estas áreas poderiam estar relacionadas a mecanismos que levariam à perda do controle e à compulsão para auto-administrar a droga em indivíduos dependentes, possivelmente não específicos ou não relacionados unicamente ao uso de D9-THC. Mathew et al,37 usando [15O]H2O-PET, avaliaram o FSCr em sujeitos saudáveis antes e após infusão venosa de baixas e altas doses de D9-THC ou placebo, administradas de modo duplo-cego. Os autores verificaram que o D9-THC aumentou o FSCr especialmente nas regiões frontais bilateralmente, ínsula, giro do cíngulo e regiões sub-corticais, com mudanças mais marcantes no hemisfério direito. No grupo que recebeu dose mais alta de D9-THC, a maioria das regiões aumentou o FSCr após 30 e 60 minutos, enquanto que no grupo com menor dose, a maioria das regiões apresentou mudanças significativas somente após 60 minutos. Observou-se também um efeito antero-posterior em ambos os grupos que usaram D9-THC, refletindo mudança mínima no fluxo occipital e aumentos significativos no FS frontal. O sentimento subjetivo de intoxicação se correlacionou significativamente com o FSC global, de modo mais marcante no lobo frontal e no cíngulo anterior. Posteriormente, o mesmo grupo avaliou voluntários saudáveis que foram randomicamente designados para receber infusão de D9-THC (0,15 mg/min ou 0,25 mg/min) ou placebo.38 A exposição ao D9-THC aumentou significantemente o FSCr em regiões cerebelares e corticais, em vários, mas não em todos os sujeitos. Em concordância com estudos anteriores, prejuízo significativo na percepção do tempo foi observado nos voluntários que apresentaram redução no FSCr cerebelar. Esta observação é consistente com a noção de que o cerebelo está ligado a um sistema interno de percepção e de estimativa de tempo, funções comumente alteradas após o uso de cannabis.39 A cannabis e o seu principal ingrediente ativo, D9-THC, são conhecidos por induzir um estado de despersonalização. Por isso, em um desenho muito parecido com o do estudo anterior, Mathew et al40 examinaram a relação entre a despersonalização induzida pelo D9-THC e a ativação cerebral regional. Eles mediram o FSCr por meio de [15O]H2O-PET em sujeitos randomicamente designados para receber uma infusão de D9-THC (0,15 mg/min ou 0,25 mg/min) ou placebo. A despersonalização induzida pelo D9-THC correlacionou-se positivamente com o aumento no FSCr na região frontal direita e no cíngulo anterior. Adicionalmente, ocorreu aumento significativo no FSC global após o D9-THC, especialmente no hemisfério direito, lobos frontais e cíngulo anterior. Mais recentemente, usando igual técnica de neuroimagem, o mesmo grupo avaliou o FSCr antes e depois de infusões das mesmas doses de D9-THC do estudo anterior.41 Índices fisiológicos, subjetivos de intoxicação e de FSCr foram medidos na linha de base e 30, 60, 90 e 120 minutos após infusão de D9-THC ou placebo. Consistentemente com os resultados de estudos prévios, foram observados aumentos significativos na perfusão global e na região frontal, ínsula e cíngulo anterior – com maiores mudanças no hemisfério direito. Também reproduzindo achados anteriores, ocorreu aumento no FS cerebelar 30 e 60 minutos após a maior dose de D9-THC (0,25 mg/min). Do mesmo modo, a razão antero-posterior de FSC cortical aumentou em ambos os hemisférios. De modo interessante, a sensação subjetiva de intoxicação correlacionou-se com o FSC, o que não ocorreu com o nível plasmático de D9-THC. Este achado confirmou observações prévias de que as mudanças comportamentais induzidas pela droga e seus níveis plasmáticos não ocorrem paralelamente.42-43 Como descrito anteriormente, a maioria dos trabalhos de neuroimagem funcional com cannabis usou a condição de "repouso", não controlada, para avaliar os efeitos do D9-THC no cérebro. Diferentemente, O'Leary et al44 mediram o FSCr usando [15O]H2O-PET em usuários ocasionais, antes e depois de fumar cannabis, e controlaram as atividades mentais dos sujeitos com uma tarefa de atenção auditiva. Em concordância com os estudos de PET em estado de "repouso",37-38,45 a exposição à cannabis aumentou o FSCr em várias regiões paralímbicas anteriores (p.ex., lobo frontal mesial e orbital, ínsula e pólos temporais), no cíngulo anterior e no cerebelo. Também foram observadas reduções no FSCr no córtex auditivo e em outras áreas cerebrais relacionadas ao desempenho da tarefa. As regiões cerebrais que demonstraram aumento no FSCr parecem mediar as alterações do humor e de intoxicação que são associadas ao uso da cannabis, enquanto que a redução do FSCr no córtex cerebral parece ser responsável pelas funções cognitivas prejudicadas pela intoxicação aguda. Este estudo foi, posteriormente, reproduzido pelo mesmo grupo, porém incluindo o uso de cigarro placebo e utilizando desenho duplo-cego.46 O uso da cannabis não alterou significantemente a média global do FSC, mas aumentou o FSCr no lobo frontal mesial e orbital, ínsula, pólos temporais, cíngulo anterior e cerebelo. Os aumentos do FSCr nas áreas anteriores do cérebro predominaram em regiões paralímbicas, que parecem estar relacionadas aos efeitos sobre o humor induzidos pela cannabis. Redução do FSCr foi observada nas regiões temporais auditivas, córtex visual e em áreas cerebrais relacionadas à atenção (lobo parietal, frontal e tálamo). Estas reduções no FSCr podem ser a base das alterações cognitivas e da percepção que ocorrem com a intoxicação aguda pela cannabis. Não ocorreu nenhuma mudança no núcleo accumbens ou em outra região cerebral relacionada ao sistema de recompensa, nem nos gânglios da base ou hipocampo, áreas que apresentam alta densidade de receptores canabinóides. Uma vez que a percepção e estimativa de tempo são comumente alteradas com o uso de cannabis, por meio de [15O]H2O-PET O'Leary et al47 recentemente avaliaram o FSCr em usuários ocasionais (12) e em usuários "pesados" (12) durante o desempenho em uma tarefa de estimativa de tempo, antes e depois de fumar cannabis e placebo. Os voluntários em ambos os grupos foram avaliados em duas ocasiões distintas — separadas por um intervalo de pelo menos uma semana — fumando um cigarro de cannabis em uma ocasião e um cigarro placebo na outra. Os autores verificaram que, em ambos os grupos, o uso da droga resultou em aumento significante do FSCr quando comparado às condições "pré-cannabis" ou placebo em diversas regiões. Estas incluíram o cíngulo anterior, lobos frontais (orbital e mesial), ínsula, pólos temporais e cerebelo. 2. Efeitos crônicos 1) SPECT Existem poucos estudos de neuroimagem que avaliaram os efeitos crônicos da cannabis no cérebro. Alguns estudos durante a exposição aguda, descritos acima, também avaliaram os efeitos cerebrais de longo prazo desta droga. No estudo inicial de Tunving et al,48 os autores observaram que os usuários regulares de cannabis apresentaram nível global de FSC significantemente menor (11%) do que os controles normais. Quatro dos usuários foram re-examinados após um período de desintoxicação de nove a 60 dias, e demonstraram aumento significativo (12%) do nível de FSC no seguimento. Essa redução global do FSC na fase anterior de desintoxicação parece ser conseqüência de disfunção do sistema nervoso central associada ao uso crônico da droga. Entretanto, uma importante limitação deste estudo foi o fato de que alguns sujeitos, antes do primeiro exame, estavam em uso de benzodiazepínicos - medicamentos que sabidamente diminuem o FSC. Além disso, todos os sujeitos foram voluntariamente admitidos na unidade de desintoxicação devido a problemas mentais associados ao abuso de cannabis (distúrbios do sono, ansiedade, irritabilidade e reações adversas devido à cannabis). Do mesmo modo, cinco dos usuários também faziam uso abusivo de anfetaminas. Contrastando com os resultados do estudo anterior, Mathew et al,49 usando um protocolo similar, não verificaram diferenças no FSC entre os usuários regulares e sujeitos que nunca haviam usado cannabis. Uma possível explicação para os achados conflitantes é que os sujeitos deste estudo não eram usuários crônicos "pesados" como os sujeitos incluídos no estudo de Tunving et al,48 e não apresentavam prejuízos decorrentes do uso da droga. Entretanto, após re-analisarem os dados, os autores relataram posteriormente que havia tendência para menores valores do FSC nos usuários quando comparados aos controles.29 Adicionalmente, no estudo sobre os efeitos agudos da cannabis mencionado no tópico anterior, observou-se que os usuários regulares apresentaram menor FSC basal do que os sujeitos controle.31 Amen, Waugh50 avaliaram pacientes com transtorno de déficit de atenção/hiperatividade que eram usuários crônicos de cannabis, comparados a sujeitos não usuários que apresentavam o mesmo transtorno. Os autores verificaram menor perfusão no córtex pré-frontal em ambos os grupos. Entretanto, verificou-se também marcante hipoperfusão em regiões do lobo temporal bilateralmente no grupo de usuários crônicos. Mais recentemente, Lundqvist et al51 notaram menor FSC em ambos os hemisférios de usuários crônicos de cannabis quando comparados aos controles. De modo consistente com os achados de Mathew et al,31 os autores também encontraram valores significantemente menores de FSCr nas áreas pré-frontal direita, frontal superior e central. No mesmo sentido de estudos que utilizaram avaliação neuropsicológica,52-53 os resultados sugeriram que o funcionamento frontal é afetado pelo uso crônico de cannabis. 2) PET No estudo de Volkow et al36 descrito anteriormente, os usuários regulares de cannabis apresentaram menor atividade metabólica cerebelar do que os controles normais, o que foi atribuído a mudanças nos receptores canabinóides ocasionadas pelo uso crônico da droga. Por meio de [15O]H2O-PET em um paradigma em estado de "repouso", Block et al23 notaram que usuários regulares de cannabis apresentaram menor FSCr, em relação aos controles, no cerebelo posterior, vérmis e córtex pré-frontal ventral bilateralmente. Os autores sugeriram que qualquer efeito do uso freqüente de maconha sobre a cognição deve ser parcialmente mediado pelos efeitos diretos ou indiretos da hipoatividade cerebelar. Como uma extensão deste trabalho, Wilson et al,24 no estudo de RM anteriormente descrito, também verificaram que o FSC médio dos sujeitos que começaram a usar marijuana antes dos 17 anos de idade foi significantemente maior do que o dos que começaram depois. Block et al,54 por meio de um paradigma cognitivo relacionado à memória, verificaram que os usuários crônicos de cannabis apresentaram menor ativação em áreas pré-frontais e ausência de lateralização da atividade do hipocampo. Do mesmo modo, foram observados aumentos de fluxo sanguíneo em regiões do cerebelo e em outras áreas também relacionadas à memória. Os usuários crônicos diferiram principalmente na atividade cerebral relacionada à memória episódica de codificação. Estes achados indicaram alteração do funcionamento cerebral em áreas relacionadas à memória nos usuários de maconha. Mais recentemente, Eldreth et al,55 por meio de [15O]H2O-PET e de uma versão modificada do teste Stroop, avaliaram a atividade cerebral de 11 usuários crônicos regulares de cannabis abstinentes por 25 dias que foram comparados ao mesmo número de não-usuários. Apesar de não terem sido observadas diferenças de desempenho entre os dois grupos na tarefa empregada, os usuários demonstraram hiperatividade cerebral no hipocampo bilateralmente e hipoatividade no cíngulo anterior (CA) esquerdo e no córtex pré-frontal lateral esquerdo (CPLE). Uma vez que o hipocampo geralmente não é ativado durante a realização do teste Stroop, os autores especularam que os usuários regulares podem estar utilizando esta região para compensar a menor atividade no CA e no CPLE, regiões que normalmente são relatadas como específicas para esta tarefa. Ressonância magnética funcional (RMf) O desenvolvimento da tecnologia de ressonância magnética funcional (RMf) é um dos avanços recentes de maior impacto na área de neuroimagem funcional. A pesquisa nessa área é muito diversificada, incluindo estudos em diferentes campos do conhecimento como fenomenologia, epidemiologia, genética e neuropsicologia, entre outros. O uso da RMf na pesquisa em psiquiatria é um bom exemplo de como esse avanço tornou possível a investigação de aspectos complexos das doenças mentais e dos transtornos relacionados a substâncias, como na dependência de cocaína e do álcool. Apesar disto, apenas três estudos recentemente publicados utilizaram esta importante técnica de imagem para investigar os efeitos da cannabis no funcionamento cerebral. Kanayama et al56 avaliaram por meio de RMf o funcionamento cerebral de 12 usuários regulares "pesados" de cannabis, enquanto eles desempenhavam uma tarefa de memória operacional de espaço. Diversos estudos neuropsicológicos têm demonstrado prejuízo na memória operacional entre recentes usuários "pesados" de cannabis. Os sujeitos foram avaliados 6-36 h após o último uso, e as imagens foram comparadas às de dez controles sem história de uso recente ou diagnóstico de abuso ou dependência de maconha. Os usuários exibiram ativação aumentada em regiões cerebrais tipicamente associadas a tarefas de memória operativa – como o córtex pré-frontal e cíngulo anterior. Outras regiões normalmente não ativadas em tarefas de memória operativa – como regiões dos gânglios da base – também foram observadas no grupo de usuários. A ativação cerebral demonstrou pouca ou nenhuma correlação com os níveis urinários de canabinóides no momento da aquisição das imagens. A técnica de RMf foi usada para investigar os efeitos da exposição pré-natal à cannabis sobre uma tarefa que implica em inibição de resposta.57 Os sujeitos foram recrutados do Ottawa Prenatal Prospective Study, que obteve informações de cada participante ao longo de 20 anos, incluindo exposição à droga (pré-natal, passada e atual), desempenho cognitivo e comportamental. Trinta e um sujeitos (entre 18 e 22 anos) realizaram uma tarefa de atenção (Go/No Go) com o desenho em bloco, enquanto a atividade neural era avaliada por meio de RMf. Dezesseis destes participantes haviam sido expostos à cannabis durante o período pré-natal e foram comparados aos 15 sujeitos não expostos à droga. Definiu-se como exposição pré-natal o uso regular de cigarros de cannabis ao longo de toda a gravidez (variação de 0,33-53 cigarros de maconha/semana). A quantidade de exposição à droga foi usada como uma variável contínua para cada participante na análise das imagens. Observou-se que, com a exposição pré-natal à maconha, ocorreu aumento significativo na atividade neural no córtex pré-frontal bilateral e córtex pré-motor direito durante a resposta inibitória. Também se evidenciou atenuação da atividade no cerebelo esquerdo com maior exposição pré-natal à cannabis. Assim, os autores sugeriram que a exposição pré-natal à cannabis durante a gestação tem um impacto na atividade cerebral em regiões que estão relacionadas ao sistema responsável para a inibição de resposta e – mais importante – que duram pelo menos até o início da vida adulta. Jacobsen et al,58 em um estudo-piloto, usaram RMf para avaliar o funcionamento cerebral de sete adolescentes usuários regulares de cannabis e de tabaco. Os sujeitos foram comparados com dois grupos de adolescentes não-usuários (um de tabagistas e outro de não-tabagistas) com sete sujeitos cada. Todos os sujeitos estavam livres de canabinóides detectáveis na urina por pelo menos quatro semanas. A atividade neural foi avaliada enquanto os sujeitos realizavam tarefas de memória operativa (1- and 2-back) e de atenção seletiva (binaural e dichotic stimulus presentation). Devido à pequena amostra e considerando que o D9-THC é capaz de modular o funcionamento do hipocampo, as análises foram restritas a esta estrutura cerebral. Os autores verificaram que, diferentemente dos outros dois grupos, não ocorreu redução da ativação do hipocampo direito nos adolescentes usuários regulares de cannabis ao realizarem as tarefas de memória operativa. Canabidiol e SPECT Além do D9-THC, outros componentes da planta podem influenciar sua atividade farmacológica. Um deles é o canabidiol (CBD), que constitui até 40% dos extratos da planta,59 é desprovido dos efeitos psicológicos típicos da cannabis em humanos,60 mas pode antagonizar os efeitos do D9-THC. Este antagonismo poderia dever-se a efeitos próprios do CBD e opostos ao D9-THC, entre eles o efeito ansiolítico, observando-se, ainda, algumas indicações preliminares no sentido de um efeito antipsicótico do CBD.61 Dessa forma, o FSCr foi medido em repouso usando 99mTc-ECD SPECT em 10 voluntários randomicamente divididos em dois grupos de cinco sujeitos.62 Cada voluntário foi estudado em duas ocasiões, separadas em uma semana. Na primeira sessão, os sujeitos receberam uma dose oral de CBD (400 mg) ou placebo, em um procedimento duplo-cego. Imagens de SPECT foram adquiridas 90 minutos após a ingestão da droga. Na segunda sessão, o mesmo procedimento foi realizado usando a substância que não foi administrada na sessão anterior. O CBD reduziu significantemente a ansiedade subjetiva e aumentou a sedação mental, enquanto que o placebo não produziu mudanças significativas. A inspeção de áreas cerebrais, onde os efeitos ansiolíticos foram previstos a priori, revelaram dois agrupamentos com redução significativa da captação do traçador na condição CBD em relação ao placebo. Estes incluíram: um foco medial temporal abrangendo o complexo amídala-hipocampal esquerdo, extendendo-se até o hipotálamo; e um segundo agrupamento no giro do cíngulo posterior esquerdo. Foi também encontrado um agrupamento de maior atividade com o CBD em comparação ao placebo no giro parahipocampal esquerdo . Estes resultados sugeriram novamente que o CBD apresenta propriedades ansiolíticas e que estes efeitos são mediados por uma ação em áreas cerebrais límbicas e paralímbicas. Estudos neuroquímicos Contrastando com os vários trabalhos com animais de laboratório, apenas um estudo de caso foi realizado por meio de neuroimagem com mapeamento de neuroreceptores em humanos.63 Foi avaliado um paciente com esquizofrenia, de 38 anos, livre de medicação, que participava de um estudo examinando alterações na função dopaminérgica na esquizofrenia com o marcador [123I-IBZM] (um radiotraçador para mapeamento de receptores dopaminérgicos do subtipo D2) por meio de SPECT. O paciente fumou cannabis secretamente durante uma pausa ao longo do curso de uma das sessões de aquisição de imagem. Após fumar a droga, ocorreu um efeito tranqüilizador imediato no paciente, seguido por piora dos sintomas psicóticos poucas horas depois. A comparação entre os dois conjuntos de imagens, obtidos antes e imediatamente após o paciente fumar cannabis, indicou uma diminuição de 20% na razão de ligação de dopamina no receptor D2 no estriado, sugerindo aumento na atividade dopaminérgica. Este efeito induzido pela cannabis havia sido notado anteriormente em experimentos com animais.4-5,64 Esta observação oferece uma explicação plausível para os efeitos psicotogênicos da cannabis em sujeitos vulneráveis e sugere uma interação entre os sistemas canabinóide e dopaminérgico. Discussão Apesar da alta prevalência de uso de cannabis, das suas potenciais propriedades terapêuticas e do atual desconhecimento de seus substratos neurais, relativamente poucos estudos de neuroimagem até hoje avaliaram os efeitos da cannabis no cérebro humano. A escassez de pesquisas examinando se o uso freqüente de maconha afeta o cérebro humano é especialmente surpreendente se for considerada a intensidade dos debates atuais questionando se esta droga é capaz de produzir prejuízo cognitivo65 ou induzir transtornos psiquiátricos66 persistentes após a interrupção de seu uso. Os resultados dos estudos que avaliaram o impacto do uso crônico da cannabis sobre a morfologia cerebral são inconclusivos ou contrastantes, devido ao número reduzido de trabalhos, com amostras de tamanho modesto. Isto fica evidente quando esta literatura é comparada aos estudos com outras drogas de abuso, lícitas – como o álcool – ou ilícitas, com prevalência de consumo bem inferior ao da cannabis – como a cocaína. Esta discrepância fica mais evidente ainda no confronto com o grande número de trabalhos realizados com sujeitos portadores de vários transtornos psiquiátricos, como no caso da esquizofrenia.67 Nota-se também a ausência completa de estudos utilizando a importante técnica de espectroscopia por RM (ERM). Uma outra importante observação foi a de que nem todos os artigos originais definem os critérios de padrão de uso da droga ("usuário crônico", "usuário pesado", "usuário ocasional"). Do mesmo modo, quando isso ocorre, os critérios são variáveis (tempo de uso e quantidade), o que dificulta a generalização e limita a comparabilidade dos resultados entre os diferentes estudos. A maioria dos estudos iniciais de neuroimagem funcional usou metodologias (PET e SPET) que apresentam limitações relativas em termos de resolução temporal e espacial, sendo que a maior parte dos trabalhos examinou a atividade durante o estado de "repouso", tornando difícil associar a atividade com processos cognitivos ou emocionais específicos. Apenas três estudos mais recentemente publicados incluíram a RMf, que permite obter melhor resolução temporal e espacial, além de maior poder estatístico. Por meio desta técnica, ao invés de estudar os sujeitos em estado de "repouso", os efeitos modulatórios de drogas na ativação podem ser examinados durante tarefas cognitivas que envolvem processos que conhecidamente são afetados pelo uso da mesma. Esta modalidade de neuroimagem parece ser particularmente promissora, tanto para elucidar as sutilezas dos efeitos centrais em usuários crônicos de cannabis, como os efeitos agudos do D9-THC e de outros canabinóides como o CBD. Somente um relato de caso com mapeamento de neuroreceptores foi realizado em humanos. Uma vez que existem muitas evidências em animais sugerindo que a psicose induzida pela cannabis é mediada pela hiperatividade dopaminérgica, esta técnica pode ser especialmente promissora para avaliar esta questão. Do mesmo modo, este método também pode ser útil para pesquisar os receptores canabinóides no homem, in vivo. Em babuínos, entretanto, os estudos que tentaram investigar com PET os receptores canabinóides cerebrais in vivo por meio de D9-THC marcado não obtiveram sucesso, devido à alta lipossolubilidade da droga. Esta também foi uma limitação para D8-THC – um análogo do D9-THC –, que foi marcado com 18F.68 Uma alternativa promissora poderia ser o uso de antagonistas do D9-THC com alta afinidade pelos receptores.69 Conclusão Futuros estudos usando técnicas de neuroimagem poderão ajudar no entendimento das bases neurocognitivas dos efeitos agudos e crônicos da cannabis e dos canabinóides. Estudos de neuroimagem com melhores desenhos experimentais e combinados com avaliação cognitiva podem ser elucidativos neste aspecto. Possíveis aplicações clínicas poderão ser, por exemplo, para detectar sujeitos com vulnerabilidade a complicações do uso da cannabis ou para verificar a eficácia dos tratamentos da abstinência e da dependência em normalizar a função cerebral. Todas estas informações poderão aumentar o nosso conhecimento sobre os efeitos psicológicos da cannabis e contribuir para o atual debate a respeito de seu papel como fator de risco para o desenvolvimento de transtornos psicóticos e de déficits cognitivos irreversíveis. Agradecimentos Agradecemos à Dra. Grizelda G. Garrido pela elaboração da Figura. Referências 1. Watson SJ, Benson JA , Joy JE. Marijuana and medicine: assessing the science base: a summary of the 1999 Institute of Medicine report. Arch Gen Psychiatry. 2000;57(6):547-52. 2. Miller LL, Branconnier RJ. Cannabis: effects on memory and the cholinergic limbic system. Psychol Bull. 1983;93(3):441-56. 3. Hollister LE. Health aspects of cannabis. Pharmacol Rev. 1986;38(1):1-20. 4. Chen J, Paredes W, Lowinson JH, Gardner EL. Delta 9-tetrahydrocannabinol enhances presynaptic dopamine efflux in medial prefrontal cortex. Eur J Pharmacol. 1990;190(1-2):259-62 5. Matsuda LA, Lolait SJ, Brownstein MJ, Young AC, Bonner TI. 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Aspectos terapêuticos de compostos da planta Cannabis sativa Therapeutical aspects of compounds of the plant Cannabis sativa Káthia Maria HonórioI; Agnaldo ArroioII; Albérico Borges Ferreira da SilvaII, * IInstituto de Física de São Carlos, Universidade de São Paulo, CP 369, 13560-570 São Carlos - SP IIDepartamento de Química e Física Molecular, Instituto de Química de São Carlos, Universidade de São Paulo, CP 780, 13560-590 São Carlos - SP -------------------------------------------------------------------------------- ABSTRACT Several cannabinoid compounds present therapeutic properties, but also have psychotropic effects, limiting their use as medicine. Nowadays, many important discoveries on the compounds extracted from the plant Cannabis sativa (cannabinoids) have contributed to understand the therapeutic properties of these compounds. The main discoveries in the last years on the cannabinoid compounds were: the cannabinoid receptors CB1 and CB2, the endogenous cannabinoids and the possible mechanisms of action involved in the interaction between cannabinoid compounds and the biological receptors. So, from the therapeutical aspects presented in this work, we intended to show the evolution of the Cannabis sativa research and the possible medicinal use of cannabinoid compounds. Keywords: Cannabis sativa; cannabinoids; therapeutic properties. -------------------------------------------------------------------------------- INTRODUÇÃO Uma planta que apresenta grande potencial terapêutico, apesar de suas propriedades psicotrópicas, é a Cannabis sativa L. (Figura 1). Esta planta vem sendo utilizada, há séculos, pela humanidade para diversos fins, tais como, alimentação, rituais religiosos e práticas medicinais1. O primeiro relato medicinal da planta Cannabis foi atribuído aos chineses, que descreveram os potenciais terapêuticos desta planta no Pen-Ts'ao Ching (considerada a primeira farmacopéia conhecida do mundo) há 2000 anos atrás. Os assírios, cerca de 300 anos atrás, consideravam a Cannabis como o principal medicamento de sua farmacopéia e a chamavam de acordo com seu uso: qunnabu, quando a planta era utilizada em rituais religiosos; azallu, um termo medicinal assim como hemp; gan-zi-gun-nu, o qual significava "a droga que extrai a mente"2. A Cannabis sativa é um arbusto da família Moraceae, conhecido pelo nome de "cânhamo da Índia", que cresce livremente em várias partes do mundo, principalmente nas regiões tropicais e temperadas. É uma planta dióica, pois tem espécimes masculinas e femininas. A planta masculina geralmente morre após polinizar a planta feminina. Além de Cannabis sativa, outros nomes atribuídos aos produtos da Cannabis são marijuana, hashish, charas, bhang, ganja e sinsemila. Hashish (haxixe) e charas são os nomes dados à resina seca extraída das flores de plantas fêmeas, que apresenta a maior porcentagem de compostos psicoativos (de 10 a 20%). Os termos ganja e sinsemila são utilizados para definir o material seco encontrado no topo das plantas fêmeas, contendo cerca de 5 a 8% de compostos psicoativos. Bhang e marijuana são preparações com menor conteúdo (2 a 5%) de substâncias psicoativas extraídas do restante da planta3. O termo maconha é utilizado no Brasil para os preparados da Cannabis sativa. A concentração de compostos psicoativos (canabinóides) na Cannabis é uma função de fatores genéticos e ambientais, mas outros fatores que causam variações no conteúdo psicoativo da planta devem ser considerados, tais como, o tempo de cultivo (maturação da planta) e tratamento da amostra (secagem, estocagem, extração e condições de análise)4. Nas últimas décadas, muitas descobertas importantes sobre a Cannabis foram realizadas, mas muitos mitos e incertezas ainda persistem. Uma parte bem arraigada do folclore sobre a Cannabis é que somente a planta fêmea fornece a resina ativa, mas as plantas (macho e fêmea) produzem, aproximadamente, as mesmas quantidades de canabinóides e possuem o mesmo grau de atividade4. A convicção de que somente plantas fêmeas contêm a resina ativa foi atribuída, provavelmente, devido à prática agrícola de eliminar plantas-macho das plantações de Cannabis, a fim de prevenir a fertilização. O uso medicinal da Cannabis hoje é permitido em alguns estados americanos e em países como Holanda e Bélgica, para aliviar sintomas relacionados ao tratamento de câncer, AIDS, esclerose múltipla e síndrome de Tourette (que causa movimentos involuntários)5-7. Muitos oncologistas e pacientes defendem o uso da Cannabis, ou do D9-THC (seu principal componente psicoativo), como agente antiemético mas, quando comparada com outros agentes terapêuticos, a Cannabis tem um efeito menor do que os fármacos já existentes5-7. Contudo, seus efeitos podem ser aumentados quando associados com outros antieméticos. Desta maneira, o uso da Cannabis na quimioterapia pode ser eficiente em pacientes apresentando náuseas e vômitos, sintomas que não são controlados com outros medicamentos8. A alta pressão intra-ocular é um dos fatores de risco para desenvolvimento de glaucoma e a planta Cannabis pode agir diminuindo esta pressão, mas este efeito é de curta duração e só é conseguido com altas doses da planta9. Apesar do glaucoma ser uma das indicações mais citadas para o uso da Cannabis, a droga só é utilizada em casos mais graves10,11. Os efeitos adversos da Cannabis podem ser divididos em duas categorias: os efeitos do hábito de fumar a planta e os causados pelas principais substâncias isoladas (canabinóides). O fumo crônico da maconha provoca alterações das células do trato respiratório e aumenta a incidência de câncer de pulmão entre os usuários10. Um dos efeitos associados ao longo tempo de exposição aos canabinóides é a dependência dos efeitos psicoativos com a cessação do uso. Os sintomas da dependência dos efeitos psicotrópicos da planta incluem agitação, insônia, irritabilidade, náusea e câimbras5. Pesquisas também mostram que a Cannabis não causa dependência física (como cocaína, heroína, cafeína e nicotina) e que a suspensão do uso não causa síndrome de abstinência (como o álcool e a heroína). Seu uso prolongado em certas circunstâncias causa dependência psicológica, e pode levar ao consumo de outras drogas. Por ser uma poderosa droga psicotrópica e alucinogênica, seu uso indiscriminado é perigoso12. A potencialidade medicinal da Cannabis está ligada ao grande número de substâncias químicas que já foi encontrado em amostras desta planta, como ilustra a Tabela 1, sendo a principal classe a dos canabinóides. O termo canabinóides foi atribuído ao grupo de compostos com 21 átomos de carbono presentes na Cannabis sativa, além dos respectivos ácidos carboxílicos, análogos e possíveis produtos de transformação. Os compostos canabinóides podem ser classificados como terpenofenóis e não foram isolados de qualquer outra espécie vegetal ou animal1. A estrutura típica de um canabinóide está representada na Figura 2, indicando os principais sistemas de numeração encontrados na literatura. CANABINÓIDES O primeiro caso comprovado de isolamento, em forma pura, de um princípio ativo da Cannabis, o D9-tetraidrocanabinol ou simplesmente D9-THC, foi reportado, em 1964, por Gaoni e Mechoulam1. Devido ao grande interesse nos efeitos causados pelos compostos extraídos da Cannabis, vários estudos têm sido realizados com o objetivo de identificar possíveis relações entre estrutura química e atividade biológica apresentada por estes compostos. Na década de 70, muitos compostos canabinóides foram isolados e sintetizados e as principais rotas de síntese e biossíntese foram elucidadas1. A obtenção sintética de compostos canabinóides é uma área de grande interesse. Algumas indústrias e laboratórios acadêmicos desenvolveram fármacos baseados nas estruturas de compostos canabinóides, mas uma das dificuldades encontradas foi o isolamento dos efeitos psicotrópicos, o que impossibilitou o uso medicinal destes compostos6. Uma exceção foi o Nabilone (Figura 3), uma potente substância do tipo canabinóide, que apresentou sucesso em sua utilização como agente antiemético no Reino Unido e em outros países13. Os compostos canabinóides que apresentam atividade biológica reconhecida são: o D9-THC, utilizado como antiemético e como estimulante do apetite; o D8-THC, considerado menos caro que o D9-THC para obtenção e, segundo estudos de propriedades antieméticas, tão ativo quanto o D9-THC, mas não é comercializado por razões puramente comerciais13. Apesar das aplicações citadas acima, os canabinóides apresentam um largo espectro de aplicação medicinal5. Em relação ao metabolismo, os canabinóides e seus metabólitos são distribuídos por todo o organismo e já foram encontrados em fezes, plasma, urina e alguns órgãos. Atualmente, foram alcançados grandes progressos na compreensão do mecanismo de distribuição, armazenagem e eliminação dos canabinóides e seus metabólitos1. Estas informações contribuem para melhor compreensão dos efeitos causados pela utilização da maconha, uma das preparações da Cannabis sativa mais utilizada no mundo ocidental. Potenciais terapêuticos dos canabinóides A aplicação terapêutica dos canabinóides é um tema muito controverso pois, apesar das propriedades terapêuticas, estes compostos apresentam também efeitos psicotrópicos, considerados os principais vilões no uso medicinal desta classe de compostos. Dois exemplos de fármacos desenvolvidos com base em compostos canabinóides são o Marinol® (Dronabinol, (-)-D9-THC), desenvolvido pelo laboratório Roxane (Columbus - EUA) e o Cesamet® (Nabilone), desenvolvido pelo laboratório Eli Lilly (Indianápolis - EUA) e agora liberado para uso terapêutico no Reino Unido14,15. As estruturas dos compostos canabinóides presentes nestes fármacos podem ser visualizadas na Figura 4. Estes medicamentos são comercializados para controle de náuseas produzidas durante tratamentos de quimioterapia e como estimulantes do apetite, durante processos de anorexia desenvolvidos em pacientes com síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS)16. Embora os canabinóides exerçam efeitos diretos sobre um determinado número de órgãos, incluindo os sistemas imunológico e reprodutivo, os principais efeitos farmacológicos observados estão relacionados ao sistema nervoso central7. Alguns exemplos das aplicações terapêuticas dos canabinóides são efeito analgésico17-19, controle de espasmos em pacientes portadores de esclerose múltipla20, tratamento de glaucoma21, efeito broncodilatador22, efeito anticonvulsivo23,24, etc.. Alguns efeitos colaterais podem acompanhar os efeitos terapêuticos citados acima, tais como, alterações na cognição e memória, euforia, depressão, efeito sedativo e outros25. Informações sobre o uso clínico dos canabinóides podem ser obtidas a partir do mecanismo de ação destes compostos no cérebro, especialmente quando não existem dados experimentais que avaliem, adequadamente, o valor medicinal dos canabinóides26. A seguir, são discutidos alguns fatores relacionados ao mecanismo de ação dos canabinóides. Atividade analgésica dos canabinóides Uma atividade biológica apresentada pelos compostos canabinóides e muito estudada é a analgésica. Os analgésicos pertencem a uma das classes de fármacos mais vendidas no mundo, responsável por cifras da ordem de centenas de bilhões de dólares27. Na história, diversos compostos alucinógenos, como o ópio, foram relacionados à atividade analgésica. Em relatos científicos, a morfina aparece em 1803 e tem sua estrutura definida em 192528. Este foi o ponto de partida para modificações estruturais nas moléculas de canabinóides, visando aumentar a atividade analgésica e diminuir a dependência causada pela droga29. Alguns compostos canabinóides modificados chegaram a apresentar um potencial analgésico cerca de 6000 vezes superior ao da morfina30. Na Antiguidade, e até recentemente, a Cannabis foi empregada para tratar uma variedade de doenças humanas. Uma importante área de pesquisa é o estudo do efeito analgésico dos compostos canabinóides. Alguns estudos laboratoriais relatam que alguns compostos canabinóides possuem eficácia e potência similares à morfina, inclusive alguns com potência 200 vezes maior que a morfina, supostamente mediadas pela inibição da neurotransmisão nas vias nociceptivas31. Porém, a utilização destes canabinóides como analgésicos não é proliferada devido ao efeito psicotrópico apresentado por eles e, também, às questões ainda não compreendidas sobre o mecanismo de ação destes compostos32. Mecanismo de ação dos canabinóides Como citado anteriormente, o estudo sistemático da Cannabis sativa e de seus principais componentes (canabinóides) iniciou-se na década de 60, principalmente como resultado das sérias implicações sociais relacionadas à esta planta. O isolamento, a elucidação das estruturas, a estereoquímica, a síntese, o metabolismo, a farmacologia e os efeitos fisiológicos dos canabinóides estenderam-se durante os anos 80 e 90, realizando-se a identificação e clonagem dos receptores canabinóides específicos (CBRs), localizados no sistema nervoso central (CB1) e no sistema periférico (CB2), além da identificação dos ligantes canabinóides endógenos3. Assim, a partir destas descobertas, foi possível entender alguns aspectos importantes relacionados ao mecanismo de ação dos canabinóides. Receptores canabinóides Durante a década de 80 formulou-se a hipótese de que os compostos canabinóides atuariam via um conjunto farmacologicamente distinto de receptores33. Até o momento, dois subtipos de receptores canabinóides foram identificados: CB1 e CB233. Em 1986, Howlett e colaboradores34 demonstraram que o D9-THC inibia a enzima intracelular adenilato ciclase e que tal inibição só ocorria na presença de um complexo de proteínas-G, ou seja, na presença de um receptor canabinóide, o qual é um membro típico da maior família conhecida de receptores: receptores acoplados às proteínas-G. Acredita-se que os dois receptores canabinóides, CB1 e CB2, são os responsáveis por muitos efeitos bioquímicos e farmacológicos produzidos pela maioria dos compostos canabinóides33. Porém, ainda não são conhecidas as diferenças funcionais entre os dois tipos de receptores, mas as diferenças estruturais aumentam esta possibilidade26. Os receptores canabinóides CB1 e CB2 são, particularmente, abundantes em algumas áreas do cérebro26, como ilustra a Figura 5. A biologia e o comportamento associados às áreas do cérebro ilustradas na Figura 5 são consistentes com os efeitos comportamentais produzidos pelos canabinóides (Tabela 2). A maior densidade de receptores é encontrada em células dos gânglios basais, envolvidas nos movimentos de coordenação do corpo26. Os receptores CB1 também são abundantes no cerebelo, região responsável pela coordenação dos movimentos do corpo; no hipocampo, responsável pela aprendizagem, memória e resposta ao stress e, no córtex cerebral, responsável pelas funções cognitivas26. As células do organismo respondem de diversas formas quando um ligante interage com o receptor canabinóide. Na Figura 6 estão representados alguns processos desencadeados quando um ligante interage com um receptor canabinóide. O primeiro passo é a ativação das proteínas-G, as primeiras componentes no processo de transdução de sinais, e isto leva a mudanças em várias componentes intercelulares, por ex.: abertura ou bloqueio dos canais de cálcio e potássio, o que ocasiona mudanças nas funções celulares26. Os receptores canabinóides estão inseridos na membrana celular, onde estão acoplados às proteínas-G e à enzima adenilato ciclase (AC). Os receptores são ativados quando interagem com ligantes, tais como anandamida ou D9-THC, e a partir desta interação, uma séria de reações ocorre, incluindo inibição da AC, o que diminui a produção de cAMP (as atividades celulares dependem da enzima adenosina monofosfato cíclica - cAMP); abertura dos canais de potássio (K+), diminuindo a transmissão de sinais e fechamento dos canais de cálcio (Ca+2), levando a um decréscimo na liberação de neurotransmissores. Estes canais podem influenciar na comunicação celular26. O resultado final da interação com o receptor canabinóide depende do tipo de célula, ligante e de outras moléculas que podem competir pelos sítios de ligação deste receptor. Existem vários tipos de agonistas para os receptores canabinóides, e estes podem ser classificados de acordo com dois fatores: a potência de interação com o receptor canabinóide (esta potência determina a dose efetiva do fármaco) e, a eficácia, que determina a extensão máxima do sinal que estes fármacos transmitem às células. A potência e a eficácia do D9-THC são relativamente menores quando comparadas às de alguns canabinóides sintéticos. Na verdade, compostos sintéticos são, geralmente, mais potentes e eficazes que os agonistas endógenos26. Como citado anteriormente, os receptores canabinóides CB1 e CB2 são bastante similares, mas não tão similares quanto outros membros de muitas famílias de receptores. As diferenças entre CB1 e CB2 indicam que deveriam existir substâncias terapêuticas que atuariam somente sobre um ou outro receptor e, assim, ativariam ou bloqueariam o receptor canabinóide apropriado35. Apesar das diferenças entre os receptores canabinóides CB1 e CB2, a maioria dos compostos canabinóides interage de forma similar na presença de ambos receptores36. A busca por compostos que se liguem a apenas um ou outro receptor canabinóide é uma forma utilizada há vários anos para obter compostos com efeitos medicinais específicos36. Canabinóides endógenos Para cada receptor biológico (neste caso, um receptor cerebral), provavelmente existe um agonista endógeno, isto é, um composto produzido naturalmente pelo organismo e que interage com o receptor. Duas questões importantes sobre estes ligantes endógenos estão relacionadas ao local no organismo onde eles são produzidos e qual seria a função natural deles. Alguns compostos endógenos que se ligam seletivamente aos receptores canabinóides têm sido estudados e os que chamam mais atenção, apesar de suas propriedades fisiológicas não serem bem entendidas8, são a anandamida e o glicerol araquidonil (2-AG), cujas estruturas químicas estão representadas na Figura 7. Inicialmente, a busca por um canabinóide endógeno foi baseada no fato de que sua estrutura química seria similar à estrutura do D9-THC37. Isto era razoável, pois o alvo desta busca seria uma outra "chave" que se encaixaria ao receptor canabinóide (conhecida como interação "chave-fechadura")38, ativando o sistema de mensagem celular. Assim sendo, muitos estudos foram realizados e uma das importantes descobertas na biologia dos canabinóides está relacionada à diferença estrutural entre o D9-THC e a anandamida39. Uma busca similar por opióides endógenos (endorfinas) também revelou que suas estruturas químicas eram muito diferentes dos opióides derivados de plantas, ou seja, ópio e morfina26. Vários compostos com estruturas químicas bastante diferentes e que ativam os receptores canabinóides vêm sendo estudados22, mas os mecanismos de interação entre estes compostos e os receptores canabinóides ainda não são completamente conhecidos. Uma área de pesquisa considerada promissora, segundo a literatura, seria o planejamento de ligantes que ativariam os receptores canabinóides (CB1 e CB2)40. A seguir, serão discutidos alguns aspectos de um dos canabinóides endógenos mais estudados (anandamida). Anandamida O primeiro canabinóide endógeno descoberto foi o araquidoniletanolamina, conhecido como anandamida, palavra derivada do sânscrito ananda, que significa "felicidade". Comparada com o D9-THC, a anandamida apresenta afinidade moderada pelo receptor CB1 e é rapidamente metabolizada pelas amidases (enzimas que removem grupos amida)40. Apesar de seu curto período de ação, a anandamida apresenta a maioria dos efeitos farmacológicos do D9-THC41. A anandamida é formada a partir do ácido araquidônico e etanolamina. O ácido araquidônico é um precursor comum de um grupo de moléculas biologicamente ativas incluindo as prostaglandinas. Embora a anandamida possa ser sintetizada de várias formas, a obtenção fisiologicamente relevante parece ser a clivagem enzimática do N-araquidonil-fosfatidil-etanolamina (NAPE), que produz a anandamida e o ácido fosfatídico42. A anandamida foi encontrada em várias regiões do cérebro humano (hipocampo, estriado e cerebelo) onde os receptores CB1 são abundantes. Isto implica em um papel fisiológico dos canabinóides endógenos nas funções cerebrais controladas por estas áreas, mas concentrações substanciais de anandamida também são encontradas no tálamo (uma área do cérebro que apresenta poucos receptores CB1)43. Um fato interessante é que a anandamida também foi encontrada em outras regiões do corpo, tais como baço, que apresenta altas concentrações de receptores CB2 e coração, onde pequenas quantidades de anandamida foram detectadas44-47. Em geral, a afinidade da anandamida por receptores canabinóides é somente ¼ a ½ da afinidade apresentada pelo D9-THC48. Estas diferenças dependem das células ou tecidos que são utilizados para testes e das condições experimentais48. Além da anandamida, outros agonistas e antagonistas dos receptores canabinóides são bastante estudados16 e alguns exemplos são apresentados na Tabela 3. A molécula de anandamida possui efeitos centrais (no cérebro) e periféricos (no restante do corpo)49. A região cerebral onde a anandamida é produzida e as enzimas que a sintetizam ainda não são conhecidas26. Conhecendo-se esta informação, seria possível fornecer indícios importantes para o papel natural da anandamida e para o entendimento dos circuitos cerebrais nos quais ela atua como um neurotransmissor. A importância do conhecimento dos circuitos cerebrais que envolvem a anandamida (e outros ligantes canabinóides endógenos) está no fato de que estes circuitos são os elementos essenciais que regulam funções específicas do cérebro, tais como humor, memória e cognição50. Estudos da relação estrutura-atividade (SAR) de compostos canabinóides Devido ao grande interesse pelos efeitos causados pelos compostos presentes na Cannabis, vários trabalhos vêm sendo desenvolvidos com intuito de compreender melhor as relações entre estrutura química dos canabinóides e atividade biológica apresentada por esses compostos1,2,31,51-77. Algumas relações importantes entre propriedades estruturais/eletrônicas e atividade biológica de compostos canabinóides foram observadas em trabalhos anteriores e devem ser consideradas em estudos sobre compostos canabinóides1,2,31: a presença do sistema benzopirano (ver estrutura na Figura é uma condição importante, mas somente a presença deste sistema não confere atividade ao composto. O oxigênio presente no sistema benzopirano pode ser substituído por nitrogênio sem perda de atividade; a adição de um anel não-planar (anel A, Figura ao sistema benzopirano nas posições 3 e 4 é importante para a atividade. Entretanto, a adição de um anel planar reduz a atividade; a adição de um substituinte volumoso na posição 4 do sistema benzopirano (Figura também confere atividade à molécula; uma variedade de substituintes pode ser introduzida ao anel A (Figura sem perda de atividade. Sendo assim, o grupo metila na posição 9 no composto D9-THC não é essencial e pode ser substituído por uma hidroxila, uma hidroximetila ou uma cetona, sem perda de atividade. Mesmo a presença de dois substituintes diferentes no anel A (Figura , tais como um grupo metila na posição 9 e uma dupla ligação no anel A, ou uma hidroxila na posição 8, mantém a atividade. Nos isômeros que contém a dupla ligação no anel A, a posição desta dupla ligação no átomo C9 favorece a presença de atividade (D9> D8> D6-THCs); a adição de um outro anel ao sistema benzopirano (Figura pode ser substituída por um anel heterocíclico (por ex., tetraidropiridina) sem perda de atividade; esterificação de grupos fenólicos no anel C (Figura mantém a atividade e, o comprimento da cadeia lateral ligada ao anel C pode ser modificado sem perda de atividade, mas uma cadeia de três carbonos parece condição mínima para a atividade; ramificações nesta cadeia aumentam a potência. A adição de cadeias laterais ao anel C também pode ser realizada via um átomo de oxigênio (formando um éter) sem perda de atividade. CONSIDERAÇÕES FINAIS Sabe-se que diversos compostos do tipo canabinoídes produzem algum tipo de propriedade terapêutica, mas também apresentam como efeito colateral propriedades psicotrópicas, limitando seu uso como medicamento. No entanto, estudos da relação entre estrutura química e atividade biológica têm sido realizados no sentido de modificar a estrutura química destes compostos a fim de suprimir sua psicoatividade. O estudo das relações estrutura-atividade (SAR) visa estabelecer relações entre descritores moleculares e atividade biológica em questão, colaborando na elucidação do mecanismo de ação dos compostos canabinóides. Apesar de apresentar atividades terapêuticas comprovadas por pesquisas, o efeito colateral, isto é, a psicoatividade, ainda funciona como um obstáculo quanto à utilização da planta Cannabis com finalidade terapêutica. Como foi apresentado neste trabalho, é grande o interesse da comunidade científica sobre os compostos canabinóides, em virtude de apresentarem um grande espectro de atividades biológicas. Em parte, este interesse se deve ao fato da química da Cannabis ser extremamente complexa e ainda não estar perfeitamente compreendida, além das controvérsias relacionadas ao efeito colateral. Com o intuito de colaborar nesta discussão, este trabalho busca contribuir para o conhecimento dos possíveis processos envolvidos no uso terapêutico da Cannabis, visando o suporte para áreas de pesquisa sobre planejamento de novos compostos canabinóides que apresentem atividade terapêutica e ausência de atividade psicotrópica. AGRADECIMENTOS Ao CNPq e à FAPESP pelo auxílio financeiro. REFERÊNCIAS 1. Mechoulam, R.; Marijuana: Chemistry, Pharmacology, Metabolism and Clinical Effects, Academic Press: New York, 1973. 2. Mechoulam, R.; Ben-Shabat, S.; Nat. Prod. Rep. 1999, 16, 131. 3. Julien, R. 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(Theochem) 2002, 578, 111. 76. Honório, K. M.; Da Silva, A. B. F.; J. Mol. Model. 2005, 11, 200. 77. Arroio, A.; Honório, K. M.; Da Silva, A. B. F.; J. Mol. Struct. (Theochem) 2004, 709, 223. Recebido em 26/10/04; aceito em 6/6/05; publicado na web em 8/12/05 http://www.scielo.br/scielo.php?scri...22006000200024

Na madrugada desta terça-feira (03), por volta das 2 horas, na Estrada Municipal Parque Zoológico, bairro Carioca, em Sapucaia do Sul, foi preso pela Brigada Militar Claudionir Vieira, de 29 anos. O 33º BPM recebeu a informação de que havia uma briga de família e que um homem estava agredindo uma mulher. Uma guarnição foi destacada para o referido local. Ao ver a chegada da Brigada Militar, Claudionir, que estava no interior da casa fugiu para os fundos da residência, se refugiando em um matagal. Dois policiais deram assistência à mulher agredida e os outros foram atrás do agressor mato adentro. Ao entrarem no mato, que faz parte da casa do agressor, foi encontrado pelos policiais um pé de maconha secando, em cima de uma árvore. Mais adiante foram encontrados mais quatro pés de maconha plantados, de aproximadamente três metros de altura. O agressor foi encontrado depois do cerco policial. Com ele havia um cachorro da raça Pitt Bull e que tentou morder os policiais. Claudionir foi preso e encaminhado ao Presídio Central. O produto apreendido foi encaminhado à 2ºDP As informações são da SJS http://www.gazetadosul.com.br/default.php?...maNoticia=42535

Uma neozelandesa de 45 anos foi à polícia para denunciar o roubo de três plantas de maconha. A mulher, não identificada, disse que esta é a quarta vez que sua plantação da droga sofre ataques durante a noite. "Eu sou uma boa pessoa, estou cansada desses seres baixos roubando minhas coisas", declarou, entre lágrimas. O sargento Mal Lochrie, que recebeu a queixa, disse que não conseguia parar de rir enquanto a senhora narrava os detalhes do roubo. Representantes comunitários da cidade de Wellington queriam que a "jardineira", como foi apeliada, fosse advertida. Eles fizeram uma visita à casa da mulher e a advertiram quanto as conseqüências legais dos seus atos. A polícia achou melhor não tomar nenhuma ação contra a "vítima". http://noticias.terra.com.br/popular/inter...-EI1141,00.html

O Tribunal Administrativo do Lazio, que lida com assuntos relacionados às ações do governo, suspendeu hoje um decreto do ministro da Saúde, Livia Turco. O decreto elevou de 500 miligramas para uma grama a quantidade de maconha que um cidadão italiano pode carregar sem que o seja enquadrado como criminoso. O ministro anunciou que recorrerá ao Conselho de Estado, instância administrativa superior ao Tribunal do Lazio, por considerar que a sentença "tem um dado técnico-jurídico infundado". Segundo ele, a especificação não pode ser alterada por vontade política, já que as leis vigentes prevêem o peso citado. A organização que recorreu ao Tribunal contra o decreto do ministro, a Codacons, acha a sentença justa porque é "demonstrado cientificamente que é muito fácil passar da cannabis para drogas mais perigosas". (ANSA) http://www.ansa.it/ansalatinabr/notizie/ru...1834234402.html

Um tribunal federal norte-americano negou o direito a Angel Raich continuar utilizando maconha, apesar de seu médico garantir que o uso medicinal da droga seria a única forma de reduzir suas dores. Angel, de 41 anos, tem dois filhos e reside em Oakland. Agora, ela corre o risco de enfrentar acusações por parte das autoridades federais por porte e consumo de maconha. Com o apooio de seu médico, Angel informou que tem um tumor cerebral, náusea crônica e outras doenças que tornam necessário o consumo freqüente de maconha de uso medicinal, como a única forma de aliviar as dores e "continuar viva". Por conselho de seu médico, Angel afirmou que fuma maconha a cada duas horas, para aliviar as dores. Ao tomar conhecimento da decisão, Angel começou a chorar. "Eu não vou permitir que eles me matem", protestou. Esta é a segunda derrota de Angel, que em junho de 2005 foi surpreendida por uma decisão da Suprema Corte que abriu um precedente para que tanto os usuários "medicinais" como seus fornecedores pudessem ser processados por infringir leis federais antidrogas. Ela baseou sua causa nas leis do estado da Califórnia, onde o chamado uso médico da droga é considerado legal. Para alguns analistas, a insistência do governo em combater o uso terapêutico da maconha seria uma política equivocada da administração Bush. Longa batalha Angel Raich mantém um site de divulgação de suas teses em defesa do uso medicional da maconha (www.angeljustice.org). Na web, Angel lembra que a situação piorou para os usuário medicionais após o 11 de setembro. Segundo ela, o Drug Enforcement Administration, órgão federal de combate às drogas, aumentou consideravelmente o investimento em tempo, dinheiro e pessoal para combater os "pacientes" que utilizam a maconha medicinal. Ela informa que, com o apoio dos defensores do uso medicional da droga, criou uma ONG chamada Angel Wings Patient OutReach, Inc., que contratou advogados para dar apoio aos pacientes perseguidos pelas autoridades federais. Com a ajuda dos advogados Robert Raich, Randy Barnett, and Joshua Greenberg, ela ingressou com uma ação contra o governo dos Estados Unidos em 2002, destinada a obter uma proibição formal de qualquer tipo de perseguição aos usuários terapêuticos por parte de policiais ou agentes federais, além de pleitear autorização formal para o uso medicional da maconha. A ação teve longa e tumultuada tramitação até o dia 14, quando o tribunal federal proferiu as decisão desfavorável. Em junho de 2005 or seis votos contra três, a Suprema Corte julgou procedente a representação do governo americano. Os juízes entenderam que apenas a lei federal poderia permitir a legalização da maconha para fins terapêuticos. Por isso, a lei da Califórnia foi considerada inconstitucional e Angel não poderia utilizar a maconha terapêutica em seu tratamento. Os eleitores de Califórnia aprovaram, em 1996, uma proposta de legalização do uso medicinal da maconha. Nos EUA, nove estados permitem o uso medicinal de maconha. O governo dos EUA vinha limitando o uso medicinal da maconha desde 1937. Angel Raich usou maconha medicinal, baseada na permissão legal da Califórnia, mas considerada ilegal pela legislação federal. http://www.expressodanoticia.com.br/index....amp;id_mat=5354 http://ultimosegundo.ig.com.br/new_york_ti...io__717409.html

2007/03/07 | 23:30 Uma mulher de 68 anos, que alega que cozinha com cannabis por motivos de saúde, foi considera culpada por plantar a droga e sentenciada a 250 horas de trabalho comunitário. Patricia Tabram, conhecida por diversas campanhas pró-cannabis em Inglaterra, foi avisada que uma segunda condenação a levará à cadeia. Mas Tabram afirmou que não tem medo da prisão. Segundo o Guardian, no tribunal, a juíza Barbara Forrester alertou Tabram que ela pode ainda ser condenada a prisão efectiva, uma vez que o júri decidiu condená-la a seis meses de pena suspensa. Por isso, basta um deslize e Tabram acaba na cadeia. Tabram foi assim condenada em 175 horas de trabalho por cultivar quatro plantas de cannabis e outras 75 horas por possuir cannabis em pó, que a avó de 68 anos usa para cozinhar. http://www.portugaldiario.iol.pt/noticia.p...&div_id=291

Irmãos são presos por cultivar maconha Marcelo Ferrazoli Os irmãos D., 20 anos, e A., 18 anos, foram indiciados por plantio, cultivo e tráfico de substância entorpecente após a Polícia Militar ter flagrado, anteontem à tarde, uma grande plantação de maconha no quintal de sua residência, localizada na quadra 2 da rua João Batista Garcia Filho, na Vila Vicentina, como noticiou o JC ontem. O crime é previsto no Código Penal, que prevê de cinco a 15 anos de prisão. Já um vizinho dos irmãos, o jovem D. M., 18 anos, que anteontem também havia sido conduzido ao Plantão Policial para averiguação, não foi indiciado, pois foi considerado apenas uma testemunha do caso. http://www.jcnet.com.br/editorias/detalhe_...hp?codigo=98807

PM encontra plantação de maconha Os arbustos da droga, que já atingiam a altura de um homem, eram cultivados no quintal de uma casa na Vila Vicentina Marcelo Ferrazoli A Polícia Militar (PM), através da Força Tática do 4.º Batalhão do Interior, apreendeu, ontem à tarde, diversos pés de maconha que ousadamente eram cultivados, em plena área urbana de Bauru, em uma residência localizada na quadra 2 rua João Batista Garcia Filho, na Vila Vicentina. Além disso, policiais também apreenderam no mesmo lugar dois tijolos do entorpecente, totalizando cerca de 500 gramas, e um computador contendo informações sobre a droga. Segundo o capitão Jorge Duarte Miguel, coordenador operacional do 4.o Batalhão, duas equipes encaminharam-se ao local para atender uma denúncia anônima que informava a existência de uma plantação de maconha no quintal de uma residência. Ao chegarem à casa, os policiais confirmaram o fato, notando a presença de diversos pés de maconha, plantados em baldes. De acordo com a PM, havia dois tipos da droga. “Muitos eram aqueles normalmente encontrados, do tipo convencional da maconha. Mas também havia um tipo importado cujo teor do entorpecente é maior, que é chamado de skank”, informou o capitão Jorge. A PM também encontrou e apreendeu no local dois pequenos tijolos de maconha, que totalizaram aproximadamente 500 gramas, e um computador com várias informações sobre a ação nociva da droga no organismo. “Além disso, a máquina também continha várias fotos que mostravam o entorpecente em portes ainda maiores do que os encontrados hoje (ontem). Por isso, resolvemos apreender preventivamente o equipamento para posterior averiguação”, explicou o capitão. Como saldo da ação policial, três jovens - os irmãos Diego Gomes dos Reis, 20 anos, e André Gomes dos Reis, 18 anos, que moravam na residência, e um vizinho das imediações, Diego Merlin, 18 anos, - foram levados ontem à noite ao Plantão Policial, onde seriam ouvidos pelo delegado. Plantio, cultivo e tráfico de substância entorpecente é crime previsto no Código Penal, cuja pena é de cinco a 15 anos de prisão. http://www.jcnet.com.br/editorias/detalhe_...hp?codigo=98740

Para fazer chá. Esta foi a desculpa extra-oficial dada por um rapaz, nesta segunda-feira, quando policiais militares encontraram um pé de maconha com cerca de 2 metros, em Campinas. A planta estava no quintal de uma casa do Jardim Von Zubem, região Sudeste da cidade. “Chegamos ao local depois de uma informação, pela qual havia droga plantada na residência”, relatou o sargento do 35º Batalhão, Manoel Rigo. O rapaz de 27 anos, filho da proprietária da casa, foi detido e levado para a Delegacia de Investigações Sobre Entorpecentes (Dise). A descoberta dos PMs do 35º Batalhão aconteceu por volta de 13h, quando, após denúncia, foram a uma casa da Rua Antônio Bertoni Garcia, Jardim Von Zubem. A casa é de fundos no terreno. A maconha, de acordo com os PMs, estava plantada na área de quintal, que fica diante da residência. Pela altura, chamada bastante atenção, conforme os policiais militares. http://www.cosmo.com.br/cidades/campinas/i...a.asp?id=184812

Foi preso em União da Vitória, divisa com Santa Catarina, o estudante identificado pelas iniciais B. B. D, 22 anos. Ele é acusado de ser o proprietário da plantação de maconha encontrado na semana passada em uma residência no Jardim Araucária em Campo Mourão. De acordo com o capitão do 11º Batalhão da Polícia Militar, Antonio Roberto dos Anjos Padilha, o juiz da Comarca de Campo Mourão expediu um mandado de prisão contra o estudante, após ser encontrado na residência vários documentos pessoais do mesmo. Ele foi detido pelo policiamento reservado de União da Vitória e ainda não foi transferido para Campo Mourão. Foram encontrados 15 pés de maconha na residência. Padilha comenta que a droga foi arrancada e encaminhada para a 16ª Subdivisão Policial de Campo Mourão, onde passou por perícia e foi comprovada que a planta encontrada era maconha. A droga estava sendo cultivada no quintal da residência no Jardim Araucária. No local não havia ninguém e para esconder os pés, outras culturas, como mandioca, também eram cultivadas. Os policiais encontram a plantação após denúncia anônima. Os pés da droga mediam cerca dois metros de altura. No lado de fora da residência foram encontrados adubos que eram usados no cultivo. Uma estufa artesanal também foi localizada no quintal que, de acordo com a Polícia Militar, era usado para dessecar as folhas. A Polícia Militar acredita que a droga estava sendo cultivada há pelo menos cinco meses. Após um mandado de busca e apreensão assinado pelo juiz da Comarca de Campo Mourão, Juliano Albino Manica, a casa foi arrombada pelos policiais militares. Segundo Padilha, no interior da casa os policiais encontram ainda uma revista que ensinava como cultivar a maconha e sementes da droga. O estudante será autuado por tráfico de drogas. http://www.tribunadointerior.com.br/index....=&noticias=

Uma miniplantação de maconha foi descoberta na tarde de quarta-feira, no Jardim São Fernando, em Campinas. Ao todo foram apreendidos cinco pés da planta com uma altura de aproximadamente dois metros e meio cada. A localização do entorpecente foi feita por investigadores do 10º Distrito Policial, no Jardim Proença. Terça-feira, os policiais receberam uma denúncia anônima feita por telefone, na qual uma voz masculina informava que em um terreno abandonado, situado na Rua Serra dos Cristais, próximo ao ponto final do ônibus, havia plantado pés da droga. Ninguém foi preso. Seguindo os dados passados na denúncia, os investigadores foram até o local ontem e constataram o fato. A estimativa é de que eles estavam plantados em um terreno abandonado, que fica a dez metros da rua, há pelo menos um ano. Apesar da apreensão a droga, o caso será investigado pela polícia com o objetivo de descobrir quem é o proprietário do terreno onde a maconha foi localizada e quem a plantou. Essa é a primeira vez, segundo policiais, que uma plantação de maconha é localizada no Jardim São Fernando, apesar de o bairro ser conhecido como reduto do tráfico na cidade. A pouco mais de uma semana, a Polícia Militar também apreendeu, nesse caso um pé de maconha, que estava no quintal de uma casa no Jardim Von Zuben. De acordo com a PM, a droga pertenceria ao ajudante Klinger de Melo Santana, de 26 anos, que foi detido e encaminhado para a Delegacia de Investigações Sobre Entorpecentes (Dise), onde assinou um Termo Circunstanciado Ocorrência (TCO). Ele foi liberado por conta da lei 11.343/06, regulamentada em agosto do ano passado, que afirma que para consumo pessoal, aquele que cultiva, semeia ou colhe plantas para preparação de pequenas substâncias entorpecentes terá como penalidade as seguintes opções: advertências sobre os efeitos da droga, prestação de serviço à comunidade, medida educativa como o comparecimento ao curso ou programa. http://www.cosmo.com.br/cidades/campinas/i...a.asp?id=185714

Três pés de maconha e uma muda foram apreendidos ontem, no bairro Salgado Filho (zona Oeste), durante busca feita por agentes das delegacias de Investigações Sobre Entorpecentes (Dise) e Investigações Gerais (DIG). As plantas estavam sob responsabilidade de três moradores, que foram autuados por porte de entorpecentes. Na casa a polícia apreendeu um álbum de fotos, onde um dos acusados aparece ao lado de um pé de maconha, exibindo o desenvolvimento da planta. A participação dos indiciados no tráfico ainda está sob investigação. Denúncias anônimas teriam alertado a polícia sobre a plantação clandestina na residência da rua Carajás. Por volta das 11 horas, quando os investigadores entraram na casa, o corretor de imóveis R.R.S., de 25 anos, correu para o quintal e tentou arrancar os pés de maconha. “Cercamos a casa pelos fundos e conseguimos impedir que ele (R.R.S.) destruísse o material”, relatou o delegado Ricardo Coércio, adjunto da Delegacia de Investigações Gerais. Segundo esclareceu a polícia, o acusado mora no local com a tia e dois primos, identificados como M.R.S., de 23, e F.S., de 21. No momento da abordagem, eles jogavam vídeo game e assumiram juntamente com o corretor a responsabilidade pela maconha. Os indiciados disseram ser “usuários de entorpecentes” e negaram envolvimento no tráfico de drogas. Nos fundos da casa, a polícia aprendeu dois pés de maconha, com aproximadamente 1,50 de altura. Haviam também um exemplar menor da mesma erva e um vaso pequeno com uma muda do entorpecente. Na sala da residência, os investigadores encontraram o álbum de fotos, nas quais F.S. aparece exibindo a planta, além de um bilhete que teria sido escrito por um detento da Cadeia de Pompéia. Versões Segundo os moradores, a maconha não foi plantada e teria brotado “naturalmente” após o lançamento de algumas sementes no quintal. Eles disseram não ter a intenção de plantar maconha, mas ao perceber que a planta estava se desenvolvendo bem decidiram cultiva-la para consumo próprio. Antes da lei 11.343/06 entrar em vigor, os “lavradores de cannabis sativa”poderiam ser presos em fragrante. A situação mudou, conforme explicou o delegado Paulo Lara, adjunto da Dise. “A maioria dos casos era entendido pela justiça como porte de entorpecente (que não leva à prisão). A apreensão da planta só caracteriza tráfico quando fica provado que o objetivo não é consumo próprio”, afirmou o delegado. Os três detidos no bairro Senador Salgado Filho prestaram depoimento na Dise e foram liberados. Segundo a polícia, um inquérito será instaurado para esclarecer a procedência do bilhete, atribuído a um detento da Cadeia de Pompéia. http://www.jornaldamanha.com/visualizar.php?not=17109